Молекулярно-генетические основы предрасположенности к болезни Паркинсона

• Автор: Пчелина, Софья Николаевна
• Шифр специальности: 03.00.15
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2000
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 109 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Оглавление

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. БИОХИМИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БП.

1.1.1. Клиническая характеристика БП.

1.1.2. Патогенез БП

1.1.3. Дисфункции митохондрий при БП.

1.1.4. Роль окислительного стресса в патогенезе БП.

1.1.5. Связь апоп гоза с процессами нейродегенерации.

1.2. СРЕДОВЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА БП
1.2.1. 1метил4фенил1,2,3,6гетрагидропиридин МФТП индуцированный паркинсонизм.2 I
1.2.2. Гипотеза экзогенных нейротоксинов.
1.2.3 Другие срсдовые факторы риска Б1
1.3. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ МОНОГЕННЫХ ФОРМ БП
1.3.1. Генетические локусы ассоциированные с БГ1.
1.3.2. Аутосоинодоминантная форма БГ1, ассоциированная с дефекта,ми в гене асинуклеика
1.3.3. Аутосомнорецессивный ювенильный паркинсонизм.
1.3.4. Аутосомнодоминантная форма БП, ассоциированная с дефектами в гене убикитин Сконцевой гидролазы Ы
1.4. МОЛЕКУЛЯРНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РИСКА МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫХ ФОРМ БП
1.4.1. Поиск генов, ассоциированных с риском развития БП
1.4.2. Вклад полиморфных аллелей гена дебризоквин 4гидроксилазы в развитие БП
1.4.3. Роль гена параоксоназы в процессах детоксикации .
1.4.4. Влияние гена метилентетрагидрофолат редуктазы на
формирование окислительного стресса
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
2.1. Реактивы
2.2. Характеристика обследованных групп
2.3. Выделение ДНК из периферической крови человека
2.4. Полимеразная цепная реакция и рестрикционный анализ.
2.4.1. Идентификация мутации А в гене 26
2.4.2. Идентификация мутации В в гене 26
2.4.3. Идентификация полиморфных аллелей А и В в гене 1 1
2.4.4. Идентификация полиморфных аллелей и М в гене 1 .
2.4.5. Идентификация мутации С7Т в гене .
2.4.6. Амплификация 3 и 4 экзонов гена .
2.5. Анализ полиморфизма конформации однонитевых фрагментов ДНК .
2.6. Статистический анализ.
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБС УЖДЕНИЕ
3.1. Анализ частоты мутаций А и В гена 26 в популяции СанктПетербурга.
3.2. Исследование вклада мутации В 26, полиморфных аллелей 1К и гена 1 и мутации С7Т гена МТ в развитие различных форм БГ1.
а мутации В в гене 26.
б полиморфных аллелей 1 в гене 1.
в полиморфных аллелей в гене 1
г мутации С7Т в гене
3.3. Поиск мутаций в гене у больных с семейной формой БП.
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Активно используется информация о биохимических и физиологических основах патологических процессов. К числу подобных мультифакториальных заболеваний относится болезнь Паркинсона БП. Эго одно из наиболее распространенных нейродегенеративных расстройств. Данное заболевание характерно для пожилых людей и является хроническим заболеванием центральной нервной системы 1НС с преимущественным поражением восходящего дофаминэргического нигростриарного пучка. Частота встречаемости БГ1 среди лиц старше лет составляет 12. Лечение больных носит симптоматический характер. Терапия с использованием препарата ЛДОФА или его аналогов хотя и дает выраженный клинический эффект, но не предотвращает, а, возможно, даже усугубляет процесс нейродегенерации Голубев и др. Патоморфологические исследования мозга больных БП позволили обнаружить гибель дофаминэргичсских нейронов черной субстанции ЧС. Это приводит к резкому снижению уровня дофамина в полосатом теле мозга. В цитоплазме нейронов ЧС были обнаружены характерные эозинофильные включения, гак называемые тельца Леви. Считается, что присутствие телец Леви одновременно с гибелью нейронов ЧС является нейропатологической характеристикой, отличающей Ы1 от других подобных заболеваний Каменецкий В. К., . Этиология БП неизвестна. В настоящее время обсуждается несколько гипотез, касающихся причин гибели дофаминэргмческих нейронов ЧС мозга человека, включая гипотезу оксидативного стресса, действия экзогенных нейротоксинов и генетической предрасположенности. С генетической точки зрения БП представляет собой гетерогенную группу заболеваний. Семейные формы БП составляют от до . Многократно подтвержден факт повышенного риска развития БГ1 среди родственников первой степени родства. Однако, роль генетических факторов в этиологии БП оставалась долгое время спорной изза низкою значения конкордангности по близнецовым парам. В последнем, широкомасштабном исследовании на близнецовых парах, проведенном в США было показано, что генетические факторы вероятнее всего играют значительную роль в случаях ранней манифестации заболевания Типпег ег а1. В настоящее время расшифрована молекулярная природа некоторых моногенных форм БП. Описаны семьи с двумя аутосомнодоминантными формами БП, одна из которых ассоциирована с мутациями в гене белка, локализованного в нресинаптической терминали асинуклсина БСА. V больных с этой формой заболевания мутации обнаружены в 3 и 4 экзонах гена БЫСА Другая аутосомнодоминантная форма БГ1 ассоциирована с мутациями в гене убикитин Сконцевой гидродазы иСНМ. РАЯК2 Оиппе1 В Однако, моногенные формы БП крайне редки. В большинстве случаев БП носит мультифакториальный характер. Определенные ассоциации с БП были получены при анализе генов, продукты которых участвуют в метаболизме экзогенных токсинов. Так была показана роль полиморфных аллелей одного из генов цитохрома микроеомального окисления дебризоквин 4гидро кс и л азы СУР6, Ыацетил трансферазы 2 ЫАТ2, дофаминового транспортера ПАТ1 и глутатион трансферазы Р1 ОБТР1 в формировании предрасположенности к БП Мепесоп щ а Длительный контакт с фосфорорганичсскими соединениями, широко применяемыми в настоящее время в качестве гербицидов, пестицидов и исектицндов, является общепризнанным фактором риска БП. В печени человека фосфорорганические соединения активируются системой микроеомального окисления до высоко токсичных соединений, оксонов. Оксоны, нс претерпевшие ферментативный процесс детоксикации в печени, выбрасываются в кровь, где могут быть гидролизованы ферментом параоксоназой РОЖ. Известные полиморфизмы гена РОЖ К и ЬМ участвуют в формировании индивидуальной чувствительности к действию некоторых фосфорорганических соединений Маскпез е Можно предположить, что носители аллелей параоксоназы, ассоциированных с пониженной активностью фермента, будут более чувствительны к токсическому воздействию фосфорорганических соединений и потому могут имегь повышенный риск развития БП. Окислительный стресс играет существенную роль в патогенезе БП. Многие факторы способствуют образованию супероксидных радикалов.