Генетические основы и методы биохимической диагностики наследственных болезней обмена веществ

• Автор: Краснопольская, Ксения Дмитриевна
• Шифр специальности: 03.00.15
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 1985
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 354 c. : ил

1.1. Характеристика класса наследственных болезней обмена .

1.2. Этиология и патогенез .

1.3. Генетическая гетерогенность и клинический полиморфизм.

Глава 2. Методические и организащонные принципы биохимической диагностики наследственных болезней обмена .

2.1. Программы массового просеивания

2.2. Программы селективного просеивания .

2.3. Подтверждение диагноза .

Глава 3. Характеристика некоторых классов наследственных болезней обмена объектов данного исследования

3.1. Болезни накопления гликозаминогликанов .

3.1.1. Этиология и патогенез

3.1.2. Генетическая гетерогенность и клинический полиморфизм

3.2. Недостаточность эритроцитарной глюкозо6фосфатдегидрогеназы
3.2.1. Этиология и патогенез
3.2.2. Генетическая гетерогенность и клинический полиморфизм
Стр.
ЭКОШШЖНТАЛЬНЛЯ ЧАСТЬ Ю
Глава 4. Материалы и методы
4.1. Обследованные контингенты .
4.2. Материал для исследования
4.3. Программы селективного просеивания на наследственные болезни обмена .
4.3.1. Тест Гатри для селективного просеивания на фенилкетонургаэ контингента умственно отсталых .
4.3.2. Программа селективного просеивания на наследственные болезни обмена .для дете с отставанием в умственном и физическом развитии
4.3.3. Программа селективного просеивания на эритроцитарные энзимопатии .для больных с несфероцитарными гемолитическими анемиями .
4.4. Подтверждение результатов просеивания
4.4.1. Методы подтверждения диагноза фенилкетонурии.
4.4.2. Методы подтверждения диагноза болезней накоплення гликозаминогликанов
4.4.3. Методы подтверждения диагноза эритроцитарных энзимопатий.
4.5. Ыетоды типирования аллелей с
4.6. Количественная обработка данных .
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЕДТНИЕ .
Глава 5. Диагностика наследственных болезней обмена
в контингентах повышенного риска
Стр.
5.1. Характеристика программ селективного просеивания и подтверждения диагноза для контингента детей с отставанием в умственном
к физическом развитии
5.1.1. Диагностика фенилкетонурии у интернирован
ных умственно отсталых
5.1.2. Диагностика наследственных болезней обмена у интернированных умственно отсталых и
при медикогенетическом консультировании
5.1.3. Диагностика болезней накопления гликозаминогликснов при медикогенетическом консультировании
5.2. Характеристика програм. селективного просеивания и подтверждения .диагноза для
контингента гематологических больных
Глава 6. Диагностика наследственных болезней обмена
при популяционных обследованиях
6.1. Частоте недостаточности эритроштарной глюкозобфосфат дегидрогеназы в выборках
из различных популяций СССР
6.2. Исследование генетической гетерогенности недостаточности глюкозобфосфатдегццрогеназы
6.2.1. Характеристика препаратов нормального фермента
6.2.2. Характеристика мутантных форм глюкозо6фосфатдегхщрогеназы у гематологических больных из разных этнических групп .
Стр.
6.2.3. Характеристика мутантных форм глюкозобфосфатдегидрогеназы е Еыборках из различных популяций.
6.2.4. Закономерности распространения аллелей бсГ
е разных этнических группах .
6.3. Спектр и частоты наследственных болезней обмена при популяционных исследованиях в Туркмении и Узбекистане .
6.4. ГеногеограсТия наследственных болезней обмена е СССР.
ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Одним из побочных следствий накопления субстрата блокированной реакции гложет быть стимуляция минорных метаболических путей, чей удельный вес при нормальном метаболизме незначителен. Такой механизм лежит в основе гиперпродукции екнлпироЕИ. Шна токсического вещества . Существенно, что мутационная блокада одного фермента может запускать несколько из рассмотренных патогенетических механизмов плейотропное действие гена. Так, при феннлкетонурии имеет место и накопление субстрата блокированной реакции и стимуляция минорных метаболических путей и дефицит отдаленных продуктов блокированной реакции в данном метаболическом пути нейротрансмиттеров 9. Если в рис. КБО будет определяться нарушением или выпадением Функции соответствующего белка. В транспорте органических и неорганических веществ в организме принимают участие циркулирующие гемоглобин, церулоплазмин и мембранные транспортные белки пермеазы. Мутационное нарушение функции пермеаз будет способствовать разобщен субстратов с ферментами, участвующими в их метаболизме цистинурия, и к утечке соответствующих субстратов аминокислот, сахаров из организма с мочой и калом ,7,5,0 рис. Транспортные спстемы для почечноканальцевой реабсорбции аминокислот и их наследственные дефекты 3. Мап. Еп2 среразо. ССсЫАс1Р6Мйп. П ацетилЯЮКО. СтСсМАс Р6 Мап. Схема посттрансляционного процессинга лизосомных ферментов, нарушенного при муколишщозе II 2. Мая. В ГЛИКОЗИЛЬНОЙ части молекулы. В случае мутационного нарушения синтеза или процессинга структурных белков сбудет страдать биомеханическая функция определенных органов, тканей, клеток. Приглером таких мутаций служат коллагеновые болезни или мутация мембранного белка эритроцитов при пиропойкшгоцитозе ,9,3. Генетическая гетерогенность ИБО есть следствие фундаментального свойства геномов мутабильностк, реализующейся в полиаллелкзме локусов и биохимическом полиморфизме большинства белков. Сущность генетической гетерогенности локусов, контролирующих нормально и патологически функционирующие белки, заключается в том, что мутации, происходящие стохастически в пределах гена, затрагивают разные нуклеотиды кодирующих триплетов. Сохранение мутантных аллелей е популяции, т. Слагаемыми генетической гетерогенности НБО как и биохимического полиморфизма популяций являются полилокусность и полиаллелизм. Огромные успехи, достигнутые биохимической генетикой за последние годы, показывают, что не один, а некоторое конечное количество геноЕ принимает участие в синтезе практически каждого функционально зрелого белка. При исследовании энзимопатпй в биохимическом эксперименте измеряется реализация определенной ферментной реакции i Vi , которая практически всегда является мультикошонентнкм процессом. Каждое из этих слагаемых реализации одной ферментной функции контролируется одним иле несколькими локусами, и полиаллелизы по каждому из них является причиной генетической гетерогенности энзикопатий. При исследовании биохимического полиморфизма человеческих популяций Харрис 8 констаткрогал, что не менее изученных ферментов человека кодируется более, чем одним структурным локусом следствие генной дупликации. Результатом I после,дующего независимого мутирования является образование и функционирование в организме олигомерных гетероморфных ферментов. Гексозаминидаза А состоит из 2х субъединиц, которые контролируются разными локусами, локализованными на разных хромосомах З п , тогда как гексозаминидаза В является гомоолигомером 3п 4. Стация в локусе, контролирующем синтез цепи, нарушает синтез гексозаминидазы А и приводит у гомозиготных носителей мутации к болезни ТеяСакса. ГАутация в локусе, контролирующем синтез 3 цепи, нарушает синтез обеих гексозаминидаз, яеляясь причиной болезни Зандхоффа. Е силу универсальности генетического кода, как молекулярные механизмы, так и экспрессия мутаций структурных локусоз, контролирующих синтез субъединиц ферментов, не отличаются, повидимому, от таковых структурных локусов глобиновых цепей. Анализ продуктов мутантных генов в культуре фибробластов при болезни ТеяСакса выявил в некоторых штаммах отсутствие цепей гексозаминидазы, в других резкое снижение их растворимости ЗС2.