Связь полиморфизма генов-супрессоров опухолей с развитием спорадической формы рака молочной железы у женщин

• Автор: Цырендоржиева, Евгения Соктоевна
• Шифр специальности: 03.00.15
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 176 с. : ил.

Содержание
Введение

1. Обзор литературы.

1.1. Общие характеристики процесса развития злокачественных

опухолей.

1.1.1. Свойства злокачественных клеток

1.1.2. Этапность процесса возникновения злокачественных

опухолей.

1.2. Онкогены и генысупрессоры опухолей.

1.2.1. Онкогены

1.2.2. Генысупрессоры опухолей

1.3. Спорадические и наследуемые формы рака
1.4. Рак молочной железы.
1.4.1. Общая характеристика
1.4.2. Гены, участвующие в процессе развития рака молочной
1.4.2.1. Гены ВЯСАI и ВКСА2 и их возможные функции
1.5. Связь генетического полиморфизма с риском развития
злокачественных опухолей
2. Материалы и методы
2.1. Материалы.
2.2. Методы
2.2.1. Компьютерный анализ.
2.2.2. Выделение ДНК.
2.2.3. Полимеразная цепная реакция.
2.2.4. Рестрикция
2.2.5. Электрофорез в агарозном геле.
2.2.6. Статистический анализ данных
3. Результаты собственных исследований.
3.1. Связь аллельного состояния исследованных генов с риском
развития злокачественных опухолей.
3.1.1. Принципы отбора исследованных генов. Характеристики
исследованных генов.
3.1.2. Характеристики исследованных полиморфных сайтов.
3.1.3. Характер распределения генотипов по исследованным
полиморфным сайтам в популяции человека.
3.1.4. Идентификация гаплотипов в генах ВЯСА1 и ВСА2
3.1.4.1. Корреляционный анализ
3.1.4.2. Качественный анализ гаплотипов.
3.1.5. Исследование связи сайтов и гаплотипов с риском развития злокачественных опухолей
3.1.6. Идентификация генотипов ВЯСА1 и ВЯСА2 с измененным риском развития злокачественных опухолей.
3.2. Выявление генотипов, ассоциированных с риском развития рака молочной железы, по полиморяным сайтам при парном сочетании исследуемых генов.
3.2.1. Анализ генетической структуры популяции
3.2.2. Генотипы, значимо влияющие на риск развития злокачественных опухолей
3.3. Группы ассоциаций полиморфных сайтов исследованных генов с высоким и низким риском развития злокачественных опухолей
3.3.1. Отбор ассоциаций по трем полиморфным сайтам с высоким и низким риском развития опухоли
3.3.1.1. Ассоциации с низким риском развития опухоли
3.3.1.2. Ассоциации с высоким риском развития опухоли.
4. Заключение.
5. Выводы.
6. Список литерату ры.
Приложения.
Приложение 1. Электрофореграммы продуктов реакций амплификаций по исследованным полиморфным сайтам
Приложение 2. Относительное различие частот встречаемости
генотипов в группе больных и контрольной группе
Приложение 3. Частоты генотипов по парам исследованных генов в
группе больных и контрольной группе
Введение
Актуальность


При этом эти наборы различаются при переходе от одного типа рака к другому, как это имеет место в случае колоректального рака и рака молочной железы Рисунок 1. З.. Даже доминантные мутации, например, в генах или II2, вносят относительно небольшой вклад сами по себе в канцерогенный риск, если эти мутации не сопровождаются мутациями в других генах, контролирующих предшествующие стадии канцерогенеза по отношению к стадиям, в контроль которых включен доминантный ген. Гены, относящиеся к группе генов, включенных в контроль развития злокачественных опухолей разных типов, тем или другим образом включены в контроль клеточного деления, и их можно разбить на 2 крупные подгруппы онкогены и генысупрессоры. Онкогены это клеточные или вирусные вносимые вирусом в клетку гены, экспрессия которых ведет к развитию новообразований. Генысупрессоры антионкогены, рецессивные опухолевые гены клеточные гены, инактивация которых резко увеличивает вероятность возникновения новообразований, а восстановление функции, наоборот, может подавить рост опухолевых клеток Копнин Б. П., . Напротив, для геновсупрессоров опухолей характерным является то, что их нормальные продукты блокируют клеточное деление и, соответственно, подавляют развитие злокачественных опухолей. Фактором, увеличивающим риск развития злокачественных опухолей, являются мутации в этих генах, которые либо подавляют активность соответствующих нормальных продуктов, либо приводят к их полному отсутствию в клетках. Мутации в генах, относящихся к этой группе, как правило, рецессивны и, следовательно, они наследуются и передаются от поколения к поколению вЬеггСЛ. Понятие онкоген непосредственно связано с другим понятием протоонкоген. Протоонкогены это нормальные клеточные гены, усиление или модификация функции которых превращает их в онкогены. Продукты протоонкогенов являются нормальными участниками системы передачи сигналов к клеточной пролиферации на разных ее этапах, факторами роста, рецепторами факторов роста. При этом протоонкогены оказались первыми генами, которые были идентифицированы как клеточные гены, модификация которых может быть ключевым фактором канцерогенеза Киселев Ф. Л., . В настоящее время в геноме человека известно более протонкогенов, изменения которых могут приводить к опухолевой трансформации. Превращение протоонкогенов в онкогены может быть результатом различных мутационных событий. Этими событиями могут быть хромосомные абберации транслокации, дупликации амплификация генов и точковые мутации. Ее возникновение связано с развитием хронических миелоидных и частично острых лимфоидных лейкозов. В настоящее время показано, что при возникновении филадельфийской хромосомы происходит слияние структурных частей протоонкогена , расположенного в 9ой хромосоме, и гена , локализованного в хромосоме . В результате, возникает химерный ген , активность продукта которого существенным образом отличается от таковой в случае интактного гена . Это приводит к стимуляции митотической активности клеток и снижению индукции апоптоза i . . . Другим примером активации протоонкогенов в результате транслокации является протоонкоген 2, расположенный в хромосоме. Его перемещение в хромосому и постановка под контроль сильного промотора гена тяжелой цепи иммуноглобулинов приводит к его суперэкспрессии, и это является событием, способствующим развитию фолликулярной лимфомы i . i . Аналогичным образом активируется и протоонкоген МУС I I . . Показано, что влияние онкогенов на процесс злокачественного перерождения клеток может определяться увеличением их дозы, связанным с их амплификацией. Различные варианты гена МУС амплифицированы в мелкоклеточных карциномах легких i . . . Амплификация онкогена обнаружена в карциномах молочных желез, яичника и желудка . . . . . . i . Однако, наиболее часто изменения в протоонкогенах, сцепленные с переходом от нормальных к опухолевым клеткам, связаны с возникновением точковых мутаций.