Статистическое обеспечение радиационного гибридного картирования

• Автор: Свищева, Гульнара Рустамовна
• Шифр специальности: 03.00.15
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 1998
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 120 с.

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Радиационное гибридное картирование

1.1.1. Биологические принципы метода РГ картирования. Получение эмпирических данных

1.1.2. Сравнение РГ метода с другими методами картирования

1.1.3. Практическое применение РГ картирования

1.2. Статистические методы РГ картирования

1.2.1. Непараметрические методы

1.2.1.1. Метод конкордантности пар генов Метод 1

1.2.1.2. Метод парных корреляций Метод 2

1.2.1.3. Метод совместного перемещения пар генов Метод

1.2.1.4. Метод минимума обязательных разрывов Метод
1.2.1.5. Алгоритмы поиска порядка с минимальным числом разрывов
1.2.1.5.1. Метод ветвей и границ
1.2.1.5.2. Пошаговое упорядочивание локусов
1.2.1.5.3. Инверсия блоков генов
1.2.2. Параметрические методы
1.2.2.1. Метод попарного сравнения Метод 5
1.2.2.2. Метод максимума правдоподобия Метод 6
1.2.2.3. Метод максимума апостериорных вероятностей Метод
1.2.2.4. Вероятностные модели
1.2.2.4.1. Марковское свойство
1.2.2.4.2. Модель с движущимся средним значением
1.2.2.4.3. Модель равных вероятностей сохранения фрагментов
1.2.2.4.4. Центромерная или теломерная модель
1.2.2.4.5. Модель крайнего гена
1.2.2.4.6. Селективные модели
1.2.3. Заключение и постановка задачи
Глава 2. Статистические методы РГкартирования комбинированной
группы генов
2.1. Новый тип селективных моделей и их свойства
2.1.1. Обобщенная вероятностная модель
2.1.1.1. Параметры модели
2.1.1.2. Совместное распределение вероятностей генов в гибридных клонах
2.1.2. Свойства селективных моделей
2.1.2.1. Аддитивность и Марковское свойство
2.1.2.2. Число достаточных переменных
2.2. Статистические критерии для выбора правильного порядка и их свойства
2.2.1. Общие принципы построения статистических критериев
2.2.1.1. Критерий у
2.2.1.2. Критерий отношения правдоподобия
2.2.2. Специфика задачи РГкартирования генов
2.2.3. Построение статистического критерия для выбора правильного порядка
2.2.3.1. Выбор статистики
2.2.3.2. Плотность распределения статистики
2.2.3.2.1. Стохастическое моделирование
2.2.3.2.2. Общий вид распределений статистик АЕ и ЛЕИ
2.2.3.3. Анализ распределения и определение граничных
значений критериев
2.2.3.3.1. Критерий для решения первого класса задач
2.2.3.3.2. Критерий для решения второго класса задач априорная вероятность
правильного порядка
2.2.3.3.3. Апостериорная вероятность выбора правильного порядка
2.3. Заключение
Глава 3. Анализ малого числа генов
3.1. Метод, основанный на упрощении модели
3.1.1. Упрощенная селективная модель для картирования 4х генов
3.1.2. Установление порядка генов
3.1.2.1. О возможности использования четырех польных таблиц
3.1.2.2. Оценка параметров
3.1.2.3. Порядок расположения пар генов
3.1.2.3.1. Порядок генов С н Н
3.1.2.3.2. Порядок генов А н В
3.1.2.4. Сравнение генных порядков
3.1.3. Относительные расстояния между генами
3.1.4. О возможности планирования
3.1.4.1. Метод стохастического моделирования
3.1.4.2. Зависимость объема выборки от дозы
3.1.4.3. Точность оценки относительной длины
сегментов
3.1.5. Объединение результатов различных экспериментов
3.2. Установления порядка генов без упрощения модели
3.2.1. Вероятностные модели
3.2.2. Проблема упорядочивания генов
3.2.3. Оценка достаточных переменных и установление порядка генов
3.2.3.1. Анализ трех генов
3.2.3.1.1. Первая группа порядков
3.2.3.1.2. Вторая группа порядков
3.2.3.1.3. Сравнение групп порядков
3.2.3.1.4. Относительные расстояния между генами
3.2.3.2. Анализ четырех генов
3.2.3.2.1. Первая группа порядков
3.2.3.2.2. Вторая группа порядков
3.2.3.2.3. Сравнение групп порядков
3.2.3.2.4. Относительные расстояния между генами
3.3. Заключение
Глава 4. Установление порядка четырех генов , 6, и
у различных видов млекопитающих
4.1. Анализ РГданных с помощью упрошенной модели
4.2. Установление порядка генов без упрощения модели
4.3. Обсуждение
Выводы Ю
Литература


Другая проблема статистической обработки РГэкспериментов связана с адекватностью статистических критериев, позволяющих оценивать точность принятого решения о правильном порядке генов. Как правило, на практике используются критерии, заимствованные из рекомбинационного анализа Сох . Однако, применение этих критериев не имеет теоретического обоснования и поведение их не изучено. Поэтому дальнейшая разработка статистических методов обработки РГэкспсримснтов является актуальной задачей. В первую очередь необходимо создание обобщенной модели сегрегации генов в РГклонах, позволяющей картировать комбинированную группу генов, состоящую как из ДНКмаркеров, так и из маркеров, определенных методами изоферментного анализа, и создание специальных статистических критериев, позволяющих оценивать точность результатов РГкартирования генов. Целью данного исследования являлось решение некоторых теоретических задач, позволяющих расширить возможности метода РГкартирования и увеличить точность построения карт хромосом высших организмов. РГкартирование четырех генов , РОК, 6 и у различных видов животных. Впервые построен класс вероятностных моделей, обеспечивающих картирование комбинированной группы генов, состоящей как из ДНКмаркеров, так и из маркеров, определенных методами изоферментного анализа. Впервые предложены статистические критерии, специально модифицированные для решения задач РГкартирования, изучены распределения и свойства этих критериев. Разработаны два метода для анализа малого числа генов, основанные на двух различных подходах на упрощении вероятностных моделей и нахождении точечного решения либо на получении решения в виде области параметрического пространства без упрощения вероятностных моделей. Осуществлено РГкартнрование четырех генов , , 6 и у различных видов млекопитающих с помощью двух предложенных методов. Проведен сравнительный анализ точности предлагаемых методов и обсуждены проблемы, связанные с информативностью эмпирического материала. Основные результаты работы были представлены на Международной конференции, посвященной летию со дня рождения акад. Беляева Д. Института цитологии и генетики СО РАН и гг. По материалам диссертации опубликовано 7 работ в отечественной и зарубежной печати. Работа состоит из введения, 4 глав, выводов и списка литературы. Работа изложена на 0 страницах машинописного текста, иллюстрирована рисунками и таблицами. Список литературы включает 1 источник, из которых на иностранных языках. Биологические принципы метода радиационного гибридного картирования. Метод радиационного гибридного РГ картирования, предложенный в году Госсом и Харрисом i, а , являеюя мощным инструментом дтя построения карт хромосом млекопитающих. Этот метод относится к классу методов физического картирования и не требует проведения специального рекомбинационного анализа. В основе метода лежит предположение о том, что хромосома является однородной линейной структурой, вдоль которой локализованы различные гены. Под влиянием физических воздействий например, ионизирующей радиации происходит фрагментация хромосомы. В ходе соматической гибридизации и клонирования часть фрагментов элиминируется из клеток, а часть остается в клонах. Очевидно, что чем теснее сцеплены два гена, тем чаще будут встречаться клеточные клоны, в которых либо оба гена присутствуют, либо оба гена отсутствуют Сох . Анализ закономерностей сохранения генов в различных клонах позволяет установить порядок расположения генов на хромосоме и оценить относительные расстояния между ними. Процесс получения РГклонов состоит из трех основных этапов облучения анализируемых соматических клеток, в результате которого происходит фрагментация картируемой хромосомы слияния облученных клеток с нормальными клеткамиреципиентами клонирования соматических гибридов, сопровождающегося элиминацией различных фрагментов картируемой хромосомы i, а . Анализ упрощается, если донорская клетка содержит единственную копию картируемой хромосомы. Такая ситуация возникает при картировании Ххромосом млекопитающих, если в качестве донора берется особь мужского пола i, а i . Нестерова и др.