Участие оксида азота в механизмах физиологического и нейротоксического действия кислорода под давлением

• Автор: Москвин, Александр Николаевич
• Шифр специальности: 03.00.13
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2002
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 119 с. : ил

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ .

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Физиологические и нейротоксические эффекты гипероксии

обзор литературы

1.1. Признаки нейротоксичсского отравления кислородом.

1.2. Нейрофизиологические исследования кислородной нейрогоксичностью.

1.3. Влияние эндокринной системы на развитие кислородных судорог

1.4. Кровоток и оксигенадия мозга в условиях экстремальной гипероксии.

1.5. Механизмы нейротоксического действия гипербарического кислорода

1.5.1. Теория свободных радикалов.

1.5.2. Теория ферментативного ингибирования.
1.5.3. Роль медиаторных систем в кислородном отравлении.
1.6. Оксид азота и радикалы оксида азота
1.7. Роль оксида азота и АФК в сосудистой системе мозга при гипероксии
1.8. Роль 0 в центральной нервной системе
1.9. Итоги обзора литературы.
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследований.
2.1. Подготовка животных к опытам.
2.2 Измерения кровотока и напряжения кислорода в головном мозге.
2.3. Гипербарическая экспозиция.
2.4. Процедура проведения опытов и общая организация исследований.
2.5. Статистическая обработка и анализ результатов исследований.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Физиологические корреляты нейротоксического действия кислорода.
3.1.1. Поведенческие реакции и ЭЭГ паттерны у крыс при ГБО.
3.1.2. Динамика мозгового кровотока при экстремальной гипероксии.
3.1.3. Динамика Р в мозге при ГБО
3.2. Нейротоксическое действие кислорода при подавлении синтеза оксида азота.
3.2.1. У частие 0 в поддержании базального тонуса мозговых сосудов
3.2.2. Кислородные судороги и кровоток у крыс при подавлении синтеза 0
3.2.3. Влияние 0 на уровень оксигенации в мозге.
3.3. Влияние повышенного кровотока на нейротоксическое действие кислорода
3.4. Влияние супсроксиданионов на развитие кислородной нейротоксичности
3.5. Влияние моноаминоксидазы на нейротоксическое действие кислорода.
3.5.1. Модуляция моноаминоксидазой тонуса мозговых сосудов.
3.5.2. Влияние моноаминоксидазы на уровень оксигенации мозга.
3.6. Нейротокиическое действие кислорода у крысят в постнатальном периоде
ГЛАВА 4. ОКСИД АЗОТА В МЕХАНИЗМАХ НЕЙРОТОКИСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ЭКСТРИМАЛЬНОЙ ГИПЕРОКСИИ. Обсуждение результатов исследований
4.1. Кровоснабжение и оксигенация мозга при развитии кислородных судорог.
4.2. Участие 0 в ГБОвызванных изменениях мозгового кровотока.
4.3. Пути и механизмы вовлечения 0 в развитие кислородной нейротоксичности
4.4. ЫОопосредованное участие катехоламинов в развитии кислородных судорог
4.5.Жоносредованная толерантность к кислородным судорогам у крыс в период постнатального развития
Общее заключение.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Следовательно, можно предположить, что экстремальная гипсроксия стимулирует продукцию , концентрация которого постепенно повышается в мозге, что приводит к развитию кислородных судорог. Однако пути и механизмы вовлечения оксида азота в физиологические и токсические эффекты экстремальной гипероксии остаются неизученными. Вовлечение 0 в развитие нсйротоксичсского эффекта экстремальной гипероксии может реализовываться и другим путем. Известно, что 0 оказывает токсическое действие только при концентрациях более высоких, чем физиологические значения. Поэтому прямой токсический эффект 0 во время ГБО едва ли возможен. Однако, в малых дозах , соединяясь с Ог формирует высокотоксичный пероксииитрит и последующие интермедианты. Скорость реакции с О2, в 4 раза выше скорости дисмутации супероксиданионов с помощью супероксиддисмутазы СОД. Поэтому участие в нейрогоксическом действии кислорода весьма вероятно, хотя пока нет экспериментальных данных в пользу данного предположения. Другой возможный механизм вовлечения 0 в нейротоксический эффект кислорода непосредственно связан с синтезом и выделением глутамата с последующей активацией НМДА рецепторов. Схожесть синтеза 0 в сосудистой и нейрональной системах предполагает параллелизм активации гипербаричсским кислородом образующих систем в нейронах. Имеются данные о том, что активность нейрональной в условиях гипероксии возрастает. Гак как глутаматергическая система связана по принципу обратной положительной связи с генерацией 0, можно предположить, что ГБОвызванная гиперпродукция в нейронах стимулирует выброс глутамата и, соответственно, приводит к гинерактивации НМДА рецепторов и развитию нейротоксичности. Таким образом, анализ современною состояния проблемы позволяет сформулировать гипотезу о возможных механизмах вовлечения оксида азота в разви тие кислородных судорог, экспериментальной проверке которой посвящена настоящая работа. Цель и задачи исследований. Целью работы явилось изучение роли мозгового кровотока в 0опосредованном развитии кислородных судорог. Исследовать динамику кровотока и Рог в мозге бодрствующих крыс при действии кислорода под давлением 37 А ГА. Определить критический уровень мозговою Р, при котором развиваются кислородные судороги, и оценить роль кровотока в изменениях оксигенации головного мозга при ГБО. Оценить роль оксида азота в формировании базального тонуса мозговых сосудов. Определить влияние ингибирования синтеза 0 на развитие кислородных судорог и динамику мозгового кровотока при экстремальной гипероксии. Оценить роль супсроксидных анионов в развитии кислородных судорог и в 0опосредованных изменениях мозгового кровотока при гипербарической гипероксии. Исследовать роль 0 в развитии нейротоксического действия кислорода у крыс в постнатальном онтогенезе. Развитие нейротоксического эффекта экстремальной гипероксии проявляется при достижении критического уровня тканевого Р в мозге, который зависит от концентрации кислорода в дыхательной среде и интенсивности мозгового кровотока. Величина и направленность ЫОопосрсдованных цереброваскулярных реакций при гипероксии определяются балансом между оксидом азота и супероксиданионами. Устойчивость крыс в раннем постнатальном онтогенезе обусловлена постепенным созреванием ИОобразующих систем мозга. Научная новизна исследований. Выявлен ранее неизвестный механизм развития гипероксической вазоконстрикции в головном мозге, который реализуется путем инактивации 0 супероксидными радикалами, ослабляющей его базальное вазорслаксирующее действие. Впервые установлено, что кислород под давлением свыше 5 АТА вызывает ЫОопосрсдованную церебральную гиперемию, которая устраняет вазоконстрикцию и ускоряет развитие кислородных судорог. Получены новые данные о том, что токсический эффект гипербарического кислорода развивается при условии, когда тканевое Рог в мозге превышает критический уровень в 0 мм рт. Подтверждена гипотеза о том, что вазомоторная и нейро токсическая активность 0 при гипероксии зависит от скорости продукции супероксиданионов. Теоретическая и практическая значимость работы.