Зависимость нейротропных эффектов ряда аналогов синтетических меланокортинов от структуры

• Автор: Глазова, Наталия Юрьевна
• Шифр специальности: 03.00.13
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 183 с.

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Природные меланокортины

2. Рецепторы меланокортинов

3. Негормональные эффекты меланокортинов

3.1. Влияние меланокортинов на обучение и память

3.2. Нейротрофические эффекты меланокортинов

3.3. Действие меланокортинов на сердечнососудистую систему

3.4. Влияние меланокортинов на иммунную систему

3.5. Действие меланокортинов на двигательную активность животных

3.6. Влияние меланокортинов на уровень эмоциональной напряженности

3.7. Влияние меланокортинов на половое поведение
3.8. Роль меланокортинов в регуляции пищевого поведения
3.9. Влияние меланокортинов на болевую чувствительность
4. Синтетические аналоги фрагментов АКТГ
5. Аналог фрагмента АКТГ4.ю Семаке
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
МАТРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Глава 1. Исследование ноотропных эффектов фрагмента семакса
гексапептида ЕНБРОР
1.1. Изучение влияния ЕНГРвР на ориентировочноисследовательское поведение животных.
1.2. Изучение ноотропных эффектов ЕНГРОР при введении пептида за
мин до сеанса обучения.
1.3. Изучение ноотропных эффектов ЕНГРвР при введении пептида за
1 час до сеанса обучения.
1.4. Изучение ноотропных эффектов при введении пептида за
часов до сеанса обучения.
1.5. Обсуждение полученных результатов
Глава 2. Влияние модификации концевой области молекулы
на ноотропные эффекты аналогов семакса.
2.1 Зависимость выраженности ноотропного действия аналогов семакса от концевого аминокислотного остатка.
2.1.1 Изучение нейротропной активности аналога семакса
2.1.2 Изучение нейротропной активности аналога семакса
2.1.3 Изучение нейротропной активности аналогов семакса и .
2.1.4 Изучение нейротропной активности аналогов семакса , и .
2.2 Влияние модификации концевой области молекулы на длительность ноотропного действия аналогов семакса.
2.2.1 Исследование нейротропных эффектов аналогов семакса и при введении пептидов за 1 час до обучения.
2.2.2 Изучение нейротропных эффектов аналога семакса при введении за часов до обучения.
2.3 Обсуждение полученных результатов.
Глава 3. Изучение ноотропных эффектов продуктов ферментативной деградации семакса.
3.1 Сравнение ноотропных эффектов фрагментов i и Vi.
3.2 Исследование ноотропной активности пептидов , и .
3.3 Обсуждение полученных результатов
Глава 4. Исследование кардиотропных эффектов семакса и аналогов фрагментов ЛКТГ.
4.1 Изучение влияния ряда аналогов фрагментов АКТГ на частоту сердечных
сокращений у крыс в покое.
4.2 Влияние аналогов фрагментов АКТГ на изменения параметров сердечного
ритма крыс в ответ на повторяющиеся стрессирующие воздействия низкой интенсивности.
4.3 Влияние семакса и на частоту сердечных сокращений у крыс при
действии повторяющихся стрессогенных стимулов высокой интенсивности.
4.4 Обсуждение полученных результатов
Приложение к Главе 4
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


В коже и мышцах уже в этот период содержатся, главным образом, метаболиты АКТГ, а через 5 минут во всех тканях обнаруживаются только фрагменты этого гормона , . Однако по данным других авторов, повышенное содержание АКТГ в плазме крови сохраняется в течение нескольких часов после введения экзогенного гормона , i , . При этом меченый АКТГ регистрируется в спиномозговой жидкости, однако его концентрация там в 0 раз ниже, чем в плазме. Эти данные свидетельствуют о том, гго АКТГ очень плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. При системном введении только гормона проникает в мозг , i , . Впервые рецепторы меланокортинов были клонированы годах i, . Подтипы рецепторов различаются по аминокислотному составу. Наиболее схожи МС4 и МС5 рецепторы их структуры одинаковы на . Аминокислотный состав МС1 и МСЗ совпадает на , а состав МС2 и МС4 лишь на . Рецептор меланокортинов относится к семидоменным трансмембранным белкам. Он имеет короткие С и концы и небольшую вторую внеклеточную петлю i , . Все подтипы рецептора имеют несколько участков, способных к гликозилированию, и содержат цистеин на Сконце молекулы, который используется для ацетилирования жирных кислот и удержания рецептора в мембране клетки. Рецепторы меланокортинов связаны с белками, их действие осуществляется через активацию цАМФ или через фосфоинозитольный путь, описанный для МСЗ рецепторов i , . Поскольку МС рецепторы имеют 7 гидрофобных участков, их разделяют на 7 сегментов ТМ1ТМ7. У всех подтипов рецепторов наиболее схожи сегменты ТМ1, ТМЗ и ТМ7, а самая низкая гомология наблюдается у сегментов ТМ4 и ТМ5. Это связано с тем, что ТМ4 и ГМ5 не участвуют в связывании с лигандом. Считается, что связующий центр рецептора состоит из двух доменов, расположенных рядом друг с другом. Один домен это сегменты ТМ1, ГМ2 и ТМЗ, а другой домен это ТМ7 и, возможно, ТМ6 i , . Существует природный антагонист МС рецепторов агоутипротеин i , . Это вещество было описано, как белок способный контролировать кожную пигментацию. Молекула агоутипротеина грызунов состоит из 1 аминокислоты, имеет гидрофобную сигнальную последовательность и экспрессируется только в коже. У человека агоутипротеин близок по строению к агоутипротеину грызунов, но более широко распространен. Он синтезируется в жировой ткани, семенниках, яичниках, сердце, нижних слоях кожи, почках и печени. Агоутипротеин является конкурентным антагонистом рецепторов меланокортинов. У него высокое сродство к I и МС4 рецепторам. Он также связывается с МСЗ, но с более низкой аффинностью, и с МС5 с еще более низким сродством i, , . Впервые I рецепторы были обнаружены в клетках меланомы i, i, , но позже было показано, что они присутствуют и в мембранах нормальных меланоцитов млекопитающих i, . Однако уровень экспресии МС1 рецепторов в меланоцитах в большинстве случаев был в раз ниже, чем в злокачественных клетках i, . Спустя некоторое время I рецепторы были обнаружены в клетках других типов нейронах ЦНС крыс и человека, клетках желтого тела, плаценты, фибробластах, клетках глиомы и астроцитах i , . I рецепторы контролируют способность меланоцитов выделять пигмент меланин. Опыты показали, что активация рецепторов приводит к увеличению чернокоричневой пигментации животных, а уменьшение рецепторной активности к увеличению красножелтой пигментации i , . У человека активация I рецепторов приводит к появлению загара. Увеличение ультрафиолетовой радиации вызывает повышение синтеза аМСГ и АКТГ в эпидермисе, они связываются с I рецепторами и, как следствие, повышается пигментация кожи , . Мутации I рецепторов могут приводить к нарушению их функций и появлению людей со светлой кожей различной степени и низкой способностью к загару , . В человеческом эпидермисе были обнаружены различные меланокортины, взаимодействующие с I рецепторами АКТГМо, АКТГ1. I1. МСГ. Их способность связываться с данным подтипом рецепторов не одинакова и выражается следующим образом АКТГ1. МСГАКТГ1. АКТГ. Следует отметить, что наряду с меланокортинами, некоторым сродством к I рецепторам обладает ТРФ тиреотропинрилизингфактор гормон гипоталамуса, контролирующий выброс тиреоидных гормонов из щитовидной железы i , .