Физиологические эффекты синтетических аналогов меланокортинов: структурно-функциональное исследование

• Автор: Левицкая, Наталья Григорьевна
• Шифр специальности: 03.00.13
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 345 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Меланокортиновая система

Природные меланокортины

Рецепторы меланокортинов

Эндогенные антагонисты МС рецепторов

Физиологические эффекты меланокортинов

Стероидогенная активность

Меланокортины и пигментация

Ноотропные эффекты меланокортинов
Влияние меланокортинов на двигательную активность и эмоциональное состояние животных
Нейропротекторные и нейротрофические эффекты меланокортинов
регенерация нервов и протекторное влияние меланокортинов
влияние меланокортинов на развивающуюся нервную систему
Действие меланокортинов на сердечнососудистую систему
Влияние меланокортинов на болевую чувствительность
Взаимодействие меланокортинов с опиоидной системой
Влияние меланокортинов на иммунную систему
Влияние меланокортинов на пищевое поведение и вес тела
Влияние меланокортинов на половое поведение
Регуляция функции экзокринных желез
Влияние меланокортинов на медиаторные системы мозга
Синтетические аналоги меланокортинов
Семакс аналог АКТГ4 пролонгированного действия
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Методы оценки двигательной активности, исследовательского поведения, уровня тревожности и депрессивных составляющих поведения животных
Методы оценки способности животных к обучению
Методы оценки уровня физической выносливости
Методы оценки болевой чувствительности животных
Исследование изменений поведения и болевой чувствительности
животных, вызванных стрессогснным воздействием
Регистрация электрокардиограммы крыс
Статистическая обработка данных
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
I. Оценка спектра физиологической активности семакса Глава 1 Исследование ноотропных эффектов семакса в различных экспериментальных условиях Глава 2 Изучение влияния семакса на исследовательскую активность и эмоциональное состояние животных Глава 3 Исследование нейропротекторных эффектов семакса на фоне нарушений дофаминергической системы мозга крыс Глава 4 Исследование отставленных поведенческих эффектов хронического неонатального введения семакса детенышам белых крыс
4.1. Отставленные эффекты хронического внутрибрюшинного
введения семакса в течение первой недели постнатального развития крыс
4.2 Отставленные эффекты хронического внутрибрюшинного
введения семакса в течение второй недели постнатального развития крыс
4.3 Отставленные эффекты хронического внутрибрюшинного
введения семакса в течение второйгретьей недель постнатального развития крыс
4.4 Отставленные эффекты хронического интраназального введения
семакса в течение второйтретьей недель постнатального развития крыс
4.5 Исследование влияния однократного введения семакса на
поведение и способность к обучению детенышей белых крыс
4.6 Исследование отставленного воздействия используемых
экспериментальных манипуляций в неонатальный период развития детенышей белых крыс
Глава 5 Исследование кардиотропных эффектов семакса
Глава 6 Исследование влияния семакса на болевую чувствительность
животных
6.1 Изучение анальгетических эффектов семакса в различных
экспериментальных моделях
6.2 Исследование влияния Ii на болевую чувствительность
животных
6.3 Исследование анальгетических эффектов семакса на фоне
фармакологически вызванных изменений ссротонинсргичсской и
опиоидной систем
Глава 7 Исследование взаимодействия семакса с опиоидной системой
7.1 Влияние ссмакса на анальгезию, вызванную введением морфина
7.2 Влияние семакса на стрессвызванную анальгезию
II Изучение зависимости эффектов синтетических
МЕЛАНОКОРТИНОВ ОТ СТРУКТУРЫ Глава 8 Исследование ноотропных эффектов фрагмента семакса
гексапептида
Глава 9 Изучение ноотропных эффектов продуктов ферментативной
деградации семакса
Глава Влияние модификации коицсвой области молекулы на
ноотропные эффекты аналогов семакса
.1 Зависимость выраженности ноотропного действия аналогов
семакса от концевого аминокислотного остатка
.2 Влияние модификации концевой области молекулы на
длительность ноотропного действия аналогов ссмакса
Глава Изучение нейротропных эффектов структурного аналога
АКТГ 5.7 трипептида
Глава Зависимость анальгетической активности синтетических
меланокортинов от структуры
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
Список цитируемой литературы


Независимо от вида мутаций, дефицит АКТГ вызывал тяжелую глюкокортикоидную недостаточность, которая приводила к гипогликемии и холсстазу в неонатальный период, а также к осложненному протеканию инфекционных заболеваний во взрослом состоянии , , . У млекопитающих цвет кожи и меха определяется соотношением пигментов эумеланина и феомеланина, синтезируемых в меланоцитах. Это соотношение регулируется МК системой меланокортиновыми пептидами, I рецептором и агутипротеином. Активация меланокортинами I рецепторов приводит к увеличению продукции чернокоричневого пигмента эумеланина, а ингибирование этого рецептора агутипротеином к усилению синтеза желтокрасного пигмента феомеланина i, . Активация I рецептора приводит к увеличению содержания внутриклеточного цАМФ, что стимулирует продукцию микрофтальмического транскрипционного фактора ii ii , I в меланоцитах. I активирует гены ферментов, вовлеченных в синтез меланина тирозиназы и белков, связанных с тирозиназой i i, 1 и 2. Эти ферменты локализованы в меланосомах. Тирозиназа является лимитирующим ферментом синтеза меланина, катализирующим первую реакцию этого процесса. Феомеланин синтезируется в отсутствие 1 и 2 и при низком уровне тирозиназы i . Вариации цвета кожи у людей определяются различным количеством, типом и соотношением различных типов продуцируемого меланина , . У человека и других млекопитающих показано присутствие в коже ПОМК и ферментов I и РС2. В кератиноцитах и меланоцитах происходит транскрипция и трансляция гена ПОМК, образовавшийся белок подвергается посттрансляционному процессингу . АКТГ и МСГ образуются в кератиноцитах и меланоцитах, где действуют как парааутокринные факторы, контролирующие образование пигмента. В настоящее время накоплено множество доказательств того, что различные цвета кожи и волос определяются различным уровнем активации МК системы , , . Важным фактором, регулирующим активность МК системы кожи, является ультрафиолетовое излучение УФ. МК системы в ответ на такое воздействие является защитной реакцией. При действии УФ происходит активация всех компонентов МК системы возрастание продукции КРФ в меланоцитах, стимуляция экспрессии ПОМК и I и РС2, образование АКТГ и МСГ, увеличение экспрессии I рецептора, пролиферация мелаиоцитов ii . Повышение активности МК системы приводит к увеличению продукции эумеланина и, как следствие, усиливается пигментация кожи, что защищает кожу от воздействия высоких доз УФ . В норме регуляция пигментации осуществляется МК, которые образуются в коже. Однако у человека при ряде патологических ситуаций наблюдается сверхпродукция АКТГ гипофизом например, при опухолях гипофиза или в случае мутации МС2 рецептора, приводящей к потере функции. В таких случаях повышенный уровень АКТГ вызывает гиперпигментацию , , . Таким образом, помимо эндокринных эффектов меланокортинов гипофиза, пептиды этого класса в коже выполняют парааутокринпую функцию, регулируя ее пигментацию. Первым из негормональных эффектов меланокортинов было открыто воздействие пептидов этого класса на обучение и память. В середине ых годов XX века, когда не были открыты места связывания МК в мозге и не было доказательств присутствия этих пептидов в ЦНС, vi i предложил свою концепцию нейропепгидов г Эта концепция основывалась на факте, что фрагменты гипофизарных гормонов воздействуют на поведение животных через экстраэидокринные механизмы, что подразумевало прямое воздействие пептидов на ЦНС , i, . Обучение и память необходимы для человека и животных. Эти функции способствуют адаптации организма к изменениям окружающей среды, что является необходимым условием выживания живого организма В литературе встречаются многочисленные данные о влиянии меланокортинов на процесс обучения. Большинство пептидов этого класса способно оказывать ноотропное действие ускорять обучение, улучшать внимание и память. Первые данные по влиянию АКТГ на поведение животных были получены в середине х годов i . В дальнейшем i и его сотрудники исследовали влияние АКТГ и его фрагментов на обучение животных.