Экспериментальная тревожная депрессия и серотонергическая система мозга

• Автор: Августинович, Дамира Фуатовна
• Шифр специальности: 03.00.13
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 281 с. : ил.

ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. О ВЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Современные данные тревожнодепрессивных патологий у людей и животных
1.1. Депрессивные расстройства у людей и экспериментальные модели депрсссивиой патологии.

1.1.1. Клинические данные по депрессии.

1.1.2. Моделирование депрессивной патологии

1.1.2.1. Модели депрессии на самцах.

1.1.2.2. Женская депрессия и модели депрессии на самках.

1.2. Тревожные расстройства у людей и модели тревожности.

1.2.1. Связь депрессии и тревожности.

1.2.2. Патологические формы тревожности

1.2.3. Моделирование патологической тревожности

1.2.4. Понятия базовой i и ситуативной тревожности.
1.3. Вклад генетических факторов в проявление тревожности и депрессии
1.4. Эндокринные и нейрохимические изменения в мозге при тревожности и депрессии
1.4.1. Эндокринные нарушения при тревожности и депрессии.
1.4.2. Нсйрогрофические нарушения в мозге при тревожности и депрессии
1.4.3. Нейрохимические изменения в мозге при 1ревожносги и депрессии
1.4.4. Ссротонсргическая система при тревожности и депрессии.
1.4.4.1. Структура ссротоиинового синапса.
1.4.4.2. Серотонергическая система мозга при депрессии
1.4.4.3. Серотонергическая система мозга и тревожность
1.5. Основные фармакологические подходы к лечению депрессии и
тревожности.
1.5.1. Фармакология депрессии
1.5.2. Сложности, возникающие при сопоставлении эффектов антидепрессантов у депрессивных людей и животных в депрессивноподобном состоянии.
1.5.3. Фармакология тревожности
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Экспериментальные животные
2.2. Моделирование патологии поведении у самцов и самок мышей линии 6.
2.3. Исследование паттернов социального поведения
2.4. Поведенческие тесты.
2.5. Дизайны поведенческих экспериментов.
2.6. Эксперименты, выявляющие ангедонию у животных с применением сыра и 1 сахарозы в качестве гедонических стимулов
2.7. Фармакологические препараты и дизайн фармакологических исследований
2.8. Биохимические методы исследования
2.8.1. Определение содержания 5НТ и его метаболита 5ГИУК в структурах головного мозга.
2.8.2. Определение активности ТПГ2 в структурах
2.8.3. Определение активности МАО А в структурах мозга
2.8.4. Определение кинетических констант Втах, К 5НТЛ рецепторов методом радиолигандного связывания
2.9. Статистическая обработка полученных данных.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Результаты отологических исследований
3.1.1. Изучение влияния длительности опыта поражения в межеамцовых конфронтациях на структуру индивидуального и социального поведения у самцов мышей.
3.1.2. Исследование наследственнообусловленной ситуативной и базовой тревожности у мышей.
3.1.3. Исследование влияния межеамцовых конфронтаций на поведение самцов мышей СВГ
3.1.4. Исследование состояния ангедонии у самцов мышей линии СВЕ в условиях длительных межеамцовых конфронтаций
3.1.5. Исследование поведения жертв после прекращения конфронтационных взаимодействий и помещения их в комфортные условия проживания с
самками.
3.1.6. Исследование длительного психоэмоционального воздействия на самок мышей СВЬ
3.1.7. Исследование половых различий в поведении мышей СВ1У после
длительного психоэмоционального воздействия.
3.2. Результаты фармакологических исследований.
3.2.1. Определение эффектов однократного и хронического введения анксиолитиков на поведение тревожнодепрессивных мышей
3.2.1.1. Исследование эффектов бензодиазепинового анксиолитика диазепама
3.2.1.2. Исследование эффеюов агонистов 5НТА рецепторов
3.2.2. Определение эффектов антидепрессантов на поведение мышей при однократном и хроническом превентивном и лечебном способах введения
3.2.2.1. Исследование эффектов тианептина.
3.2.2.2. Исследование эффектов флуоксетина
3.3. Результаты нейрохимических исследований
3.3.1. Исследование изменения уровней 5НТ и его метаболизма в мозге самцов мышей 6 с разным опытом социальных поражений в межеамцовых конфронтациях.
3.3.2. Определение 5НТАрецепторного связывания в мозге жертв после и межеамцовых конфронтаций
3.3.3. Определение активности ферментов ТПГ2 и МАО А в мозге жертв после и
межеамцовых конфронтаций
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Кроме того, ключевой симптом депрессии ангедония, оцениваемый у животных по потреблению раствора сахарозы i, , был обнаружен у предрасположенных к обученной беспомощности крыс II i V . V, , . Поведение беспомощности у животных пролонгируется, если их подвергать стрессу в течение и более дней i, . Множество антидепрессантов эффективно снимают состояние беспомощности у животных. Интересно, что у животных наблюдается отставленное по времени начало эффекта антидепрессантов на поведение, что согласуется с клинической ситуацией, при
которой человеку необходимо от дней до 3 недель приема антидепрессантов, чтобы ощутить его эффект V, , . Однако у модели есть и минусы. Главное, до сих нор высказывается сомнение относительно того, является ли модель обученная беспомощность моделью депрессии, или она суть ПТСР, при котором стресс выступает очевидным этиологическим фактором обзор . Ь. Некоторые рассматривают ее в качестве модели 1I у людей V . Кроме того, модель более сложная в использовании для фармакологического скрининга по сравнению, например, с тестом ПП обзоры . V, , . Заметили, что эффекты антидепрессантов зависят от линии животных, особенно у мышей . НТ в модели обученной беспомощности i, . Так, некоторые агонисты 5НТ рецепторов могут отменять обученную беспомощность, в то же время повреждения серотонсргических нейронов не препятствует действию ТЦА в этой модели i . Критикуется также воспроизводимость модели . V, , . И, наконец, существуют определенные препятствия по применению модели в некоторых странах, например, в Великобритании, в которых использование относительно жесткого режима стрессирования лабораторных животных запрещено законом обзор . Первая модель хронического жесткого стресса была разработана на крысах с коллегами , , . Стресс у животных, длящийся день, был очень жестким и включал в себя такие стрессоры, как электрический ток, иммобилизация, изменение цикла светтемнота, погружение в холодную воду и другие, предъявляемые в непредсказуемом режиме. Не все животные выживали в таких условиях, а те, кто выживал, проявляли признаки двигательной заторможенности, оцениваемой в тесте ОП. После такого стресса животные снижали потребление раствора сахарозы, что расценивалось как признак ангедонии , . При этом, также как у депрессивных больных, у животных был повышен базальный уровень кортикостерона. Нормализовали поведение животных НМЛО паргилин и амитриптилин . Модель Катца далее была изменена Вилнером, который смягчил силу стрессоров индивидуальное содержание животных, ограничения в пищеводе, небольшое понижение температуры, сырость а клетке, наклон клетки, смена партнера, внесение новых объектов в клетку и др. Каждый острый стрессор был сам по себе не чрезмерный, эффекты, повидимому, накапливались до критической точки, в которой становились заметными изменения в поведении IV, , . Эта модель получила название модель хронического мягкого стресса i i . Как пишет автор модели i ас , модель является уникальной комбинацией критериев iiv vii, vii и vii. Предполагается, что изменения в поведении являются специфическими для депрессивного статуса и не связаны с тревожным профилем животных, поскольку поведение в тестах на тревожность ПКЛ, социальное взаимодействие у животных после хронического мягкого стресса не менялось. Кроме того, у животных в модели установлена повышенная активность ГТН системы, сопровождающейся гипертрофией надпочечников и гиперсекрсцией кортикостерона. Обнаружены также нарушения в иммунной системе, которые сглаживаются введением антидепрессантов. ТЦА имипрамин, дезимипрамин, амитриптилин, атипичный антидепрессант миаисерин и СИОЗС флуоксстин, флувоксамин, циталопрам, а также электросудорожная терапия отменяют в течение недель ангедонию в модели . Несмотря на то, что данная модель имеет много позитивных признаков, делающих се, по мнению некоторых исследователей обзоры i, i, i, , , самой валидной моделью депрессии на животных в настоящее время, однако, признается, что существует трудность воспроизводимости ее в разных лабораториях, что вызывает дебаты вокруг надежности данной модели i . Кроме того, подвергается сомнению обоснованность основного показателя в данной модели ангедоиии i .