Структурно-функциональные отношения в рядах блокаторов глутаматных рецепторов NMDA и AMPA типов

• Автор: Николаев, Максим Владимирович
• Шифр специальности: 03.00.13
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 103 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА ГЛУТАМАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

1.1 Строение глутаматных рецепторов.

1.1.1 Субъединичный состав и свойства

1.1.2 Стехиометрия и топология.

1.2 Функциональные свойства.

1.2.1 Ы и С терминальные домены

1.2.2 Активация глутаматных рецепторов.

1.2.3 Дссснситизация и ее регуляция

1.2.4 Строение и свойства ионных каналов.
1.2.5 Механизмы блокады глутаматных рецепторов
1.2.6 Дополнительные механизмы действия блокаторов ионных каналов глутаматных рецепторов.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
ГЛАВА 3. СТРУКТУРНОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОТНОШЕНИЯ В РЯДАХ БЛОКАТОРОВ ИОННЫХ КАНАЛОВ ЫМЭА И АМРА РЕЦЕПТОРОВ
3.1. Изучение взаимодействия производных филантотоксина3 с глутаматными рецепторами
3.1.1 Сравнение блокирующей активности производных адамаитана и филантотоксина3 на АМРА рецепторах
3.1.2 Изучение потенциалозависимости действия РЬГх
. и РЬТх
3.1.3 Сравнение блокирующей активности филантотоксинов с различным строением группировки головы
3.1.4 Изучение блокады глутаматных рецепторов производными филантотоксина3 с ограниченной гибкостью полиметиленового радикала.
3.2 Выявление дополнительных механизмов действия блокаторов ионных каналов на глутаматные рецепторы
3.2.1.Оценка действия блокаторов на десенситизацию ИМОА рецепторов.
3.2.2 Потенциалозависимость блокады ионного канала
и эффекта на десенситизацию.
3.2.3 Зависимость эффекта на десенситизацию от концентрации глицина
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
ВЫВОДЫ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Фосфорилирование АМРА рецепторов, например, приводит к увеличению вероятности перехода ионных каналов в открытое состояние . Функциональные характеристики глутаматных рецепторов меняются под действием эндогенных модуляторов, к которым относятся полиамины, протоны, ионы магния, кальция, цинка и лития, оксиданты ii, . С момента открытия глутаматергической нейропередачи найдено и синтезировано множество лигандов, взаимодействовующих с ионотропными глу гаматными рецепторами. Эти соединения могут обладать разной степенью избирательности в отношении субъединичного состава, характеризуются различными участками связывания и молекулярными механизмами действия на глутаматные рецепторы. Поэтому, они являются незаменимыми фармакологическими инструментами для изучения вопросов строения, функционирования и физиологической роли глутаматных рецепторов. С другой стороны, эти вещества могут быть использованы в качестве агентов для коррекции патологических состояний, связанных с нарушением глутаматергической передачи i . Особое внимание уделяется неконкурентным антагонистам блокаторам ионных каналов, способным уменьшать последствия гиперактшзации глутаматных рецепторов. Некоторые из них успешно прошли клинические испытания и в настоящее время широко применяются для лечения слабоумия, болезни Паркинсона и в качестве анальгетиков . Однако практическое использование большинства известных блокаторов ионных каналов ограничено или неприемлемо, вследствие побочных эффектов, проявляющихся, например, в двигательных и психических расстройствах i, , . Причинами побочных эффектов могут быть механизм блокирующего действия, селективность блокатора к субъедииичному составу рецептора. Нельзя исключать также существование нескольких участков связывания блокатора с глутаматным рецептором, что может проявляться в виде дополнительных механизмов действия. Так, множество участков связывания с рецепторами показано для полиаминов. Взаимодействие с разными участками может приводить либо к угнетению, либо к усилению активности рецепторов ii . Для объяснения причин побочных эффектов и разработки новых безопасных препаратов необходимо детальное понимание строения и функционирования глутаматных рецепторов, а также изучение молекулярных детерминант, обеспечивающих взаимодействие с антагонистами. Для этих целей успешно применяется структурнофункциональный анализ, в котором устанавливается связь между строением веществ и их действием на глутаматные рецепторы. Цель исследования состояла в изучении молекулярных механизмов блокирующего и модулирующего действия каналоблокаторов глутаматных рецепторов АМРА и типов. Изучить блокирующую активность производных филантотоксина3 с ограниченной конформационной гибкостью поликатионного хвоста и различным строением гидрофобной группировки головы. Опеределить зависимость между блокадой и десенситизацией ЫМОАрецепторов. Проведенные в рамках поставленной задачи исследования действия производных филантотоксина3 позволили определить причину несоответствий моделей строения АМРА рецепторов, полученных с использованием веществ различной природы. При изучении структуры и функций глутаматных рецепторов с помощью производных филантотоксина3 необходимо учитывать возможность образования внутримолекулярной водородной связи. Поэтому при проведении структурнофункционального анализа необходимо использовать молекулярное моделирование для определения пространственной организации молекулярного комплекса блокаториопный канал. Исследованные в работе производные фенилциклогексила и адамантана усиливали десенситизацию ЫМБА рецепторов. Влияние на десенситизацию не было связано с механизмом действия этих соединений как блокаторов канатов корреляция между степенью ловушки и усилением десенситизации отсутствовала. Более того, обнаруженный эффект не зависел от мембранного потенциала, т. Мы предполагаем существование дополнительного внеканального участка, связывание с которым опосредует наблюдаемый эффект на десенситизацию.