Интегральные лабораторные показатели функционирования физиологических систем детоксикации в норме и при токсической гепатонефропатии

• Автор: Атавина, Ольга Васильевна
• Шифр специальности: 03.00.13, 03.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Омск
• Количество страниц: 145 с. : ил.

Вследствие этого, вопервых, изменяется характер физиологической активности эндогенных соединений, вовторых, изменяется токсичность ксенобиотиков чаще в сторону уменьшения, втретьих, появляется структурная возможность включения образующихся соединений в следующие реакции детоксикации. Считают, что система цитохрома Р0 способна распознавать неограниченный круг веществ, т. Причем, это окисление сопровождается появлением реакционноспособных промежуточных продуктов, которые могут ковалентно связываться с макромолекулами . Многообразие субстратов, на которое воздействует цитохром Р0, является отражением существования множественных форм фермента, число которых на сегодняшний день достигает сотни. Поэтому весь спектр этих ферментов обозначается как генное суперсемейство цитохрома Р0 5. В ответ на поступление в организм ксенобиотиков в печени и других органах происходит индукция биосинтеза тех изоформ цитохрома Р0, которые метаболизируют данные соединения. Система цитохрома Р0 в определенном смысле управляет иммунной системой путем регуляции метаболизма стероидных гормонов, производных арахидоновой кислоты и других веществ, влияющих на функции иммунокомпетентных клеток. В свою очередь иммунная система способна регулировать активность системы цитохром Р0 с помощью цитокинов и биологически активных фрагментов иммуноглобулинов. Обе эти системы являются совершенно разными по природе и основным принципам своей организации. Однако, несмотря на это, обе они работают на основе универсальных биологических закономерностей. Это привело к появлению концепции единой иммунохимической функциональной системы гомеостаза, способной эффективно обеспечивать метаболическую адаптацию к изменяющейся среде . Фактически любой организм обладает индивидуальной чувствительностью к действию биологически активных химических соединений, включая лекарства, которая зависит от метаболическою статуса организма или, другими словами от состояния системы ферментов метаболизма и детоксикации ксенобиотиков . Ключевыми энзимами данных процессов являются цитохром Р0, эпоксидгидролаза, глутатионБтрансфераза, сульфотрансфераза, Ыацетилтрансфераза, иОРглюкуронилтрансфераза и др. Эти ферменты локализованы в разных компартментах клетки эндоплазматическом ретикулуме, цитозоле, ядерных мембранах и составляют систему защиты наиболее важных центров управляющего ядро и энергетического митохондрии. Перечисленные ферменты осуществляют 1ю и 2ю фазы биотрансформации ксенобиотиков. К энзимам 1й фазы относятся уже описанные нами цитохром Р0зависимые монооксигеназы. Вторая фаза биотрансформации ксенобиотиков представлена ферментами, катализирующими присоединение к веществам, прошедшим 1 ю фазу, а именно, эпоксидгидролазой, сульфотрансферазой, ЦЛРглюкуронилтрансферазой, глутатион8трансферазой и др. В этой фазе протекают реакции глутатионовой, глюкуронидной, сульфатной конъюгации, ацетилирования и др. Эти системы, как и монооксигеназная, выполняют ряд важнейших биосинтетических функций участвуют в биосинтезе простагландинов, метаболизме гормонов, билирубина и т. При действии ксенобиотиков происходит одновременная индукция ферментов 1й и 2й фаз, что обеспечивает перестройку изоферментного профиля и повышает эффективность системы в целом. Метаболиты, образующиеся в 1й фазе и являющиеся в ряде случаев более токсичными, чем исходное соединение, служат субстратами для ферментов 2й фазы и связываются в реакциях конъюгации непосредственно при образовании. Таким образом, происходит функциональное взаимодействие между 1й и 2й фазой, определяющее ее эффективность. Очень важно для процессов детоксикации, в том числе нейтрализации канцерогенов, чтобы обе фазы функционировали согласованно, а еще лучше с некоторым доминированием реакций конъюгации . Следует отметить, что постоянно подвергаясь мультифакторным экзои эндогенным воздействиям, ферменты метаболизма и детоксикации ксенобиотиков претерпевают значительные изменения. Происходит их индукция и супрессия, изменяется соотношение изоформ и пути их кооперативного взаимодействия в системе, направленные, в конечном счете, на поддержание гомеостаза организма. Предполагают, что на каждый тип ксенобиотиков существует своя группа изоэнзимов.