Изменение в опухолях баланса биоэффекторных сфинголипидов, модулирующих клеточный рост

• Автор: Кандыба, Анна Григорьевна
• Шифр специальности: 03.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 112 с. : ил.

Содержание

Принятые сокращения

Введение

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Структура сфинголипидов

2. Биосинтез и катаболизм сфинголипидов

3. Сфингомиелиновый цикл

4. Сфинголипидные биоэффекторы, не являющиеся супрессорами

пролиферации и выживаемости клеток

4.1. Дигидроцерамиды

4.2. Сфингозин1фосфат

4.3. Церамид1фосфат
4.4. Сфингозин1 фосфохолин
4.5. Нейтральные гликосфинголипиды
4.6. Ганглиозиды
Заключение
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
1. Сфинганин в сфинголипидах опухолей
2. Влияние органа трансплантации на содержание сфингомиелинов
и ганглиозидов в опухолях
3. Изменение содержания биологически активных сфинголипидов, модулирующих рост и выживаемость клеток, в гепатоме крыс
и в гепатоме мышей по сравнению с гомологичной печенью
Заключение
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Выводы
Список литературы


Особое внимание уделялось биоэффекторной роли церамидов и было установлено, что эти сфинголипиды являются супрессорами клеточною роста ингибируют пролиферацию, способствуют дифференцировке клеток и стимулируют апоптоз 5, 7, 8. В отличие от церамидов, дигидроцерамиды, в которых отсутствует трансдвойная связь в положении 4 цепи сфингоида, в большинстве случаев являются биологически неактивными и не влияют на указанные выше процессы см. В последние годы было обнаружено, что метаболиты цсрамида и сфингозина, также являюще1Чся вторичным мессенджером см. Эти эффекторы сфингозин1фосфат, сфингозин1фосфохолин, глюкозил и лакгозилцерамид, некоторые ганглиозиды в отличие от сфингозина и церамида, напротив, стимулируют пролиферацию и ингибируют апоптоз, способствуя росту и выживаемости клеток 6, . Поскольку сфинголипидные биоэффскторы, модулирующие клеточный рост, связаны единым биосинтетическим циклом, было сделано предположение о существовании динамического равновесия между ними, своего рода сфинголипидного реостата, переключающею клетку из пролиферативного состояния в апоптотическое и наоборот , . Опухолевые клетки, как известно, характеризуются нарушениями в пролиферации, дифференцировке и выживаемости по сравнению с гомологичными нормальными. Обнаружено также, что при малигнизации происходит искажение биосинтеза и катаболизма сфинголипидов, в результате чего изменяется их сосгав и содержание . Следовательно, можно предположить, что в опухолях происходят изменения в балансе сфинголипидных эффекторов, ингибирующих гибель клеток церамид, сфингозин и способствующих их выживаемости сфингозин1фосфат, сфингозин1фосфохолин, гликолипиды. Ранее было установлено, что в злокачественных опухолях спонтанной карциноме яичника человека , и меланоме человека изменяется содержание и строение церамидов опухолевых супрессоров по сравнению с гомологичными нормальными тканями и появляется значительное количество дигидроцерамидов, в структуру которых входит сфинганин дигидросфингозин, не оказывающих ингибирующего эффекта на рост опухоли. С этой целью в настоящей работе изучены сфингоидные основания, входящие в сост ав сфинголипидов перевиваемых опухолей животных различного гистогенеза нефромы РА крыс, меланомы В , карциномы Льюис легкого, карциномы толстого кишечника, гепатомы мышей, а также регенерирующей печени мышей. Проведено сравнительное исследование сфингоидных оснований сфингомиелинов и церамидов гепатомы, саркомы М 1 и холангаоцеллюларной карциномы РС 1 крыс, перевитых подкожно и внутрипеченочно. Исследована активность дигидроцерамиддесатуразы этих опухолей и подкожнопсрсвитой гепатомы мышей. В ходе проделанной работы установлено, что в сфинголипидах опухолей различного гистогенеза повышено содержание сфинганина, в результате чего увеличивается количество дигидроцерамидов, не оказывающих угнетающего действия на рост опухоли. При этом активность дигидроцерамиддесатуразы изменяется неспецифически и зависит от типа опухоли и ее микроокружения, то есть от органа трансплантации. Было показано также, что в опухоли по сравнению с нормальной тканью изменяегся баланс биоактивных сфинголипидов, и равновесие сдвигается в сторону эффекгоров, стимулирующих рост клеток и их выживаемость. Таким образом, результаты настоящей работы свидетельствуют о том, что сфинголипидные биоэффекторы, повидимому, оказывают существенное влияние на опухолевый процесс. Понятие сфинголипиды объединяет сотни соединений липидной природы, различающихся химическим строением и биологическими функциями, но объединенных общей основой сфингоидным сфингозиновым основанием. К настоящему времени в клетках млекопитающих обнаружено более 0 различных сфинголипидов. Сфиш оидные основании представляют собой алифатические аминоспирты, отличающиеся друг от друга длиной и строением углеводородной цепи, наличием или отсутствием двойных связей и числом гидроксильных групп. В сфинголипидах клеток животных и человека наиболее распространенным основанием является сфингозин сфингенин аминодиол, содержащий углеродных атомов в цепи и иршсдвойную связь в положении 4 2Б, ЗЯ, 4Е2амино4октадецен1,3диол рис. Рис.