Биохимическое и фармакокинетическое исследование воспроизведенных препаратов ловастатина в эксперименте и клинике

• Автор: Моталова, Татьяна Викторовна
• Шифр специальности: 03.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Рязань
• Количество страниц: 132 с. : 13 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Биохимические аспекты атеросклероза.

1.2. Биосинтез холестерина и возможности его регуляции

1.3. Характеристика ловастатина

1.4. Биохимические и плейотропные эффекты статинов

1.5. Воспроизведенные препараты ловастатина

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЖЩОВАНИЯ.

2.1. Биохимические методы исследования.

2.2. Оценка биоэквивалентности новых воспроизведенных препаратов ловастатина.
2.2.1. Исследование биоэквивалентности новых воспроизведенных препаратов ловастатина в эксперименте.
2.2.2. Исследование биоэквивалентности новых воспроизве препаратов ловастатина в клинике.
2.2.3. Фармакокинетические методы исследования.
2.3. Математикостатистические методы исследования.
ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1. Разработка методики совместного количественного определения ловастатина и его метаболита в плазме крови
и ткани печени
3.2. Активность ферментов и содержание основных гормонов сыворотки крови интактных животных крыс
3.3. Активность ферментов в сыворотке крови крыс при курсовом введении воспроизведенного препарата ловастатина.
3.4. Содержание гормонов в сыворотке крови крыс при курсовом применении воспроизведенного препарата ловастатина.
3.5. Исследование фармакокинетики и биоэквивалентности новых воспроизведнных препаратов ловастатина в условиях эксперимента.
3.5.1. Исследование динамики концентрации ловастатина и его метаболита в плазме крови кроликов при однократном введении изучаемых препаратов.
3.5.2. Исследование фармакокинетики ловастатина и его метаболита в эксперименте на кроликах при однократном введении изучаемых препаратов.
3.5.3. Исследование относительной биодоступности и биоэквивалентности изучаемых препаратов в эксперименте на кроликах
3.6. Исследование фармакокинетики и биоэквивалентности нового воспроизведнного препарата ловастатина в клинике .
3.6.1. Исследование динамики концентрации метаболита ловастатина в плазме крови здоровых добровольцев после однократного приема изучаемых препаратов
3.6.2. Исследование фармакокинетики метаболита ловастатина в плазме крови здоровых добровольцев при однократном приеме изучаемых препаратов.
3.6.3. Исследование относительной биодоступности и биоэквивалентности изучаемых препаратов на здоровых добровольцах
3.7. Исследование фармакокинетики ловастатина и его метаболита при курсовом назначении ловастатина, в эксперименте на крысах.
3.8. Корреляционная зависимость между концентрацией ловастатина и его метаболита в сыворотке крови, ткани печени и биохимическими показателями у крыс при курсовом назначении воспроизведнного препарата ловастатина
ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
ВЫВОДЫ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Оценить влияние курсового назначения воспроизведенного препарата ловастатина Холетар на гормональный статус уровень тестостерона, эстрадиола, прогестерона, кортизола, пролактина, ФСГ, ТТГ, ЛГ крыс. Исследовать особенности фармакокинетики ловастатина и его метаболита в сыворотке крови и ткани печени крыс при многократном введении препарата, во взаимосвязи с активностью ферментов и уровнем гормонов. Впервые изучено влияние курсового назначения воспроизведенного препарата ловастатина Холетар на активность ферментов в сыворотке крови и гормональный статус крыс. Впервые проведен анализ изменения активности ферментов и содержания гормонов в сыворотки крови крыс в соответствии с концентрацией воспроизведенного препарата ловастатина и его метаболита в сыворотке крови и ткани печени. Разработана методика совместного количественного определения ловастатина и его метаболита в плазме крови и ткани печени методом ВЭЖХ. Впервые исследована биоэквивалентность нового воспроизведенного препарата ловастатина Кардиостатин как по активному метаболиту, так и по исходному препарату в эксперименте и клинике, изучена относительная биодоступность воспроизведенного препарата ловастатина Холетар на кроликах и проведено сопоставление показателей у людей и животных. Выявлены видовые различия процесса выведения воспроизведенных препаратов ловастатина. В работе продемонстрирована относительная безопасность исследуемых воспроизведенных препаратов ловастатина в средних дозах в эксперименте на животных но биохимическим показателям, характеризующим функциональное состояние печени. Показано, влияние ловастатина на содержание стероидных гормонов, изменение уровней белковопептидных гормонов. Проведенные биохимические и фармакокинетические исследования позволят повысить клиническую эффективность и снизить вероятность возникновения побочных явлений при назначении ловастатина. Доказана биоэквивалентность воспроизведенных препаратов ловастатина нового отечественного препарата ловастатина Кардиостатин ЗАО МАКИЗФАРМА, Россия и представленного на российском рынке препарата дженерика Холетар , vi на животных и добровольцах. Доказана возможность определения биоэквивалентности ловастатина как по активному метаболиту так и по исходному веществу. На основании полученных результатов по биоэквивалентности, исследуемые препараты могут быть рекомендованы к медицинскому применению, что позволит расширить арсенал генерических препаратов ловастатина в клинической практике. Диссертация изложена на 5 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания использованных материалов и методов исследования, подглав изложения полученных данных, обсуждения результатов и выводов. Работа иллюстрирована таблицами и рисунками. Список литературы включает 5 источников, из них отечественной 1 и зарубежной 4 источников, за последние 5 лет более . Анализ заболеваемости и смертности в развитых странах мира убедительно продемонстрировал лидирующее положение сердечно сосудистых заболеваний среди взрослого населения развитых стран ,, 1. По данным Европейского кардиологического общества, наивысшая смертность от сердечнососудистых заболеваний среди европейских стран зарегистрирована в России , , , 4. При этом смертность от сердечнососудистых причин в России неуклонно растет. За последнее десятилетие прошлого века она выросла более чем в 2 раза 6, составив свыше 1 миллиона человек в год от общей смертности , , . Тогда как в большинстве других стран в годы произошло уменьшение показателей заболеваемости и смертности населения от сердечнососудистых болезней , 7. Среди причин смертности от сердечнососудистых заболеваний ведущее место принадлежит ишемической болезни сердца и инсультам . От этих заболеваний в России в трудоспособном возрасте умирают мужчин и женщин ,, 7, 4. В основе этих и других заболеваний сердечнососудистой системы лежат атеросклеротические изменения , . Таким образом, атеросклероз важнейшая медицинская проблема, имеющая огромную социальную значимость. Содержание термина атеросклероз на протяжении столетия претерпело ряд существенных изменений. Сами же изменения стенки артерий описаны Морганом и Крювелье более 0 лет назад. С.С.