∆8(14)-15-кетостерины как регуляторы метаболизма холестерина в клетках гепатомы человека линии HEP G2

• Автор: Пийр, Екатерина Андреевна
• Шифр специальности: 03.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 96 с. : ил.

Фармакологическая регуляция метаболизма холестерина в организме является одной из важнейших проблем биомедицинской науки, объединяющей современные достижения классической и структурной биохимии, клеточной и молекулярной биологии, биоорганической химии, фармакологии, энзимологии, эндокринологии и физиологии. Лекарственные препараты, регулирующие уровень холестерина в организме, широко используются в лечении и профилактике сердечнососудистых заболеваний, дислипидимий, гормональных нарушений, патологий печени и кишечника, болезни Альцгеймера. В настоящее время в мире активно проводится поиск новых соединений, способных эффективно регулировать метаболизм холестерина. Поиск включает широкий круг природных соединений разных классов и их синтетических аналогов подход к изучению новых регуляторов метаболизма холестерина базируется на последних достижениях фундаментальных наук и использовании современных технологий. Среди регуляторов метаболизма холестерина, представляющих интерес в качестве потенциальных фармакологических агентов, особое место занимают оксистерины, их синтетические аналоги и родственные соединения. Оксистерины полярные производные, образующиеся из холестерина в разных тканях организма, являются промежуточными продуктами метаболических превращений холестерина в стероидные гормоны и желчные кислоты. При физиологических концентрациях оксистерины регулируют биосинтез и метаболизм холестерина и других нзопреноидов, липидов, желчных кислот, а также участвуют в регуляции клеточной дифференцировкн и апоптоза. Известны оксистерины, ингибирующие биосинтез холестерина в культуре клеток в микромолярных и субмикромолярных концентрациях. В е годы прошлого века предпринимались неоднократные попытки использования синтетических оксистеринов и продуктов автоокисления холестерина в качестве гиполипидемических средств. Однако, при добавлении к корму животных, оксистерины, в концентрациях на порядки, превышающие физиологические, вызывали многочисленные побочные эффекты жировое перерождение и частичная атрофия печени, потеря аппетита, иммунодепрессивные эффекты и т. Синтетический ингибитор биосинтеза холестерина ЗРгидрокси5ахолест8енон кетостерин, в отличие от других оксистеринов, влияющих на метаболизм холестерина в культуре клеток, проявлял мощный гипохолестеринемический эффект i viv . ЛНП в плазме крови 5. В литературе описано около 0 производных и аналогов кетостерина многие соединения этого ряда способны регулировать биосинтез и метаболизм холестерина в культуре клеток несколько Д8кстостеринов проходят предклинические испытания в качестве гиполипидемических агентов. Тем не менее, молекулярные механизмы, лежащие в основе биологической активности Д8кетостерннов в настоящее время остаются неизвестными. В связи с этим поиск и изучение новых биологически активных Д8кетостеринов, а также установление корреляций между структурой и проявляемой биологической активностью, очевидно, является важной задачей. Особое место в изучении биологически активных Д8кетостеринов занимает проблема поиска новых соединений этого ряда, устойчивых к метаболическим превращениям. В исследованиях Шрепфсра и соавторов продемонстрировано, что кетостерин, добавленный к корму подопытных животных, или введенный внутривенно, подвергался быстрым метаболическим превращениям. Особенно эффективно кетостерин метаболизировал в печени, образуя полярные продукты, быстро выводимые из циркуляции в желчь . В нашей лаборатории был осуществлен синтез новой серии Д8кетопроизводных ряда Е5аэргостена и 5аэргостана. Рабочая гипотеза основывалась на известном факте , что боковая цепь стсринов, содержащая алкильный заместитель в положении устойчива к ферментативной деградации в клетках печени. Цель работы поиск новых регуляторов липидного обмена в ряду Д8кстостсринов исследование биологической активности и метаболизма новых Д8кстопроизводных 5ахолсстана, Е5аэргостена и 5 аэ ста на в клетках гепатомы человека линии 2. Сравнительное изучение новой серии Д8кетостерннов и родственных соединений, различающихся структурой боковой цепи, а также структурой и конфигурацией заместителя при СЗ, в качестве ингибиторов биосинтеза холестерина и регуляторов биосинтеза холестериловых эфиров в клетках 2.