Актопротекторы - производные бензимидазола: влияние на цитохром P450-зависимые монооксигеназы и некоторые особенности фармакокинетики

• Автор: Сорокина, Евгения Александровна
• Шифр специальности: 03.00.04, 14.00.25
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2002
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 171 с. : ил

СОДЕРЖАНИЕ
Введение.

1.Обзор литературы.

2. Материалы и методы исследования.

2.1. Методы количественного определения цитохрома Р

и монооксигеназных активностей

2.1.1 Выделение микросомалъной фракции печени.

2.1.2. Определение содержания цитохромов Р0 и Ь5

2.1.3. Определение аминопириндеметилазной активности

2.1.4. Определение анилинргидроксилазной активности.

2.1.5. Определение нитроанизол0деметилазной активности

2.1.6. Определение 2,5 дифенилоксазол р гидроксилазной активности в 0 гомогенатах печени
2.1.7. Определение этоксирезоруфинОдиэтилазной ЭР ОД и бензилоксирезоруфинОдиэтилазной БРОД активностей
в 0 гомогенатах печени и лимфоцитах.
2.1.8. Постановка реакции бласттрансформации лимфоцитов.
2.2. Методы количественного определения актопротекторов
производных бензимидазола в биологическом материале
2.2.1. Количественный анализ бемитила и этомерзола в крови
2.2.2. Количественный анализ бемитила и этомерзола в органах
и тканях крыс
2.2.3. Газохроматографические методы анализа бемитила
и этомерзола.
2.2.4. Количественный анализ соединения К4 в крови.
2.2.5. Количественный анализ соединения К4 в органах
и тканях крыс.
2.2.6. ВЭЖХ метод анализа соединения К4
2.3 Статистический анализ результатов.
3. Результаты исследования и их обсуждение.
3.1 Влияние этомерзола на цитохром Р0зависимые монооксигеназы и некоторые особенности его фармакокинетики.
3.1.1 Влияние этомерзола на цитохром Р0зависимые монооксигеназы печени и лимфоцитов.
3.1.2 Особенности фармакокинетики этомерзола у крыс.
3.2 Влияние бемитила на цитохром Р0зависимые монооксигеназы и некоторые особенности его фармакокинетики.
3.2.1 Влияние бемитила на цитохром Р0 зависимые монооксигеназы.
3.2.2 Особенности фармакокинетики бемитила у крыс.
3.3 Влияние соединения К4 на цитохром Р0зависимые монооксигеназы и некоторые особенности его
фармакокинетики
3.3.1. Влияние соединения К4 на цитохром РОзависимые
монооксигеназы в печени и лимфоцитах.
3.3.2 Особенности фармакокинетики соединения К4 у крыс
4. Заключение
5. Выводы
6. Список литературы.
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность


Депонирование препарата в месте введения и постепенное его всасывание в кровь приводит к повышению концентрации мебендазола в крови при повторных введениях. I26 по 1,8ч 2 вм7ч 2 поч. Максимальная концентрация мебендазола после однократного внутримышечного введения также выше Сшх после перорального введения, о возрастании биодоступности мебендазола можно судить по более чем двухкратному увеличению . При внутримышечном введении мебендазол более интенсивно распределяется в органы и ткани экспериментальных животных мыши по сравнению с пероральным уровень препарата в легких, селезенке, мышцах в 1,52, а в печени в 2,5 раза выше, чем после перорального введения. При сравнительном исследовании клинической фармакокинетики таблеток мебендазола и суспензии препарата в подсолнечном масле установлено значительное повышение биодоступности суспензии мебендазола по сравнению сравнению с таблетками Лурье . ., . Концентрация мебендазола в плазме крови людей после применения суспензии на выше уровня препарата после применения таблеток. В отличие от таких представителей антигельминтных средств как альбендазол и флубендазол, мебендазол не обладает выраженным эффектом влияния на ЦхР0. Так, например, мебендазол не влияет на распределение в организме антипирина и толбутамида . При исследовании влияния различных лекарственных средств на метаболизм теофиллина, элиминация которого идет на благодаря С 0, также не обнаружено ни повышения, ни снижения уровня данного субстрата в плазме крови при назначении в комбинации с мебендазолом . . . Исследования i . vii . РВ и РА, количество экскрегируемого мебендазола увеличивается. Эти данные свидетельствуют об участии в метаболизме мебендазола РВ и РА. Омепразол эффективное противоязвенное средство. Механизм антисекреторного действия связан с ингибированием фермента НКАТФазы в мембранах париетальных клеток слизистой желудка, что приводит к блокированию конечной стадии образования соляной кислоты. В результате этого снижается уровень базальной и стимулированной секреции, независимо от природы раздражения . . . Т. Липофильный омепразол легко проникает в париетальные клетки слизистой оболочки желудка, кумулируется в них и оказывает цитопрогекторное действие. Сп1ах 0,61,5 мкгмл, период полувыведения 34 ч Никифорова О. В. и соавт. С. Биодоступность омепразола понижается при применении препарата после приема пищи или при совместном применении с антацидами В. . Фармакокинетические параметры омепразола изменяются после приема алкоголя М. Омепразол интенсивно мегаболизируется в организме. Индивидуальные различия фармакокинетических параметров обусловлены различиями в активности метаболизирующих ферментов. В эксперименте на добровольцах, у 6 из которых был медленный метаболизм, а у 9 быстрый метаболизм мефенитоина Д мг, было установлено, что площадь под фармакокинетической кривой неизмененного омепразола в крови для людей с медленным метаболизмом 6,3 мкгмлгч, а для людей с быстрым метаболизмом 4,4 мкгмлгч . После однократного пероралыюго введения омепразола неизмененный препарат выводится с мочой в незначительных количествах, основное количество дозы около выводится с мочой в виде основных шести метаболитов. Два метаболита идентифицированы как гидроксиомепразол и соответствующая карбоновая кислота. Остальная часть дозы обнаруживается в фекалиях. Метаболиты омепразола подвергаются энтерогспатической циркуляции. Три метаболита идентифицированы в плазме сульфид и сульфонпроизводные омепразола и гидроксиомепразол не обладают антисекреторной активностью Т. С. i . У пациентов с хроническими заболеваниями печени период полувыведения омепразола после внутривенного введения увеличивается до 3 часов, а у пациентов с нормальной функцией печени 2 0,51 ч. Плазменный клиренс у больных млмин, у пациентов с нормальной функцией печени 00 млмин ii М.