Роль мембранной матриксной металлопротеиназы-1 в протеолитической модификации и функциональной активации α v β3 интегрина в раковых клетках

• Автор: Ратников, Борис Игоревич
• Шифр специальности: 03.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2001
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 102 с. : ил

Содержание

Список сокращении.

Введение.

Обзор литературы.

Материалы и методы.

Результаты.
Обсуждение
Выводы .

Список литературы

Существует множество свидетельств в пользу ролл ММП в нормальных и патологических процессах, включая эмбриогенез, заживление ран, воспаление, артрит и рак. Взаимосвя зь между ММП и раковым мстастазнрованием является предметом повышенного интереса. ММП служат объектом терапевтического вмешательства с использованием новых лекарственных средств, направленных на ингибирование ИХ активности. Большие усилия затрачиваются на разработку и клинические гспьтгаиия ингибиторов ММП общего действия 7, 8. Тем не менее, к настоящему времени не удалось создать клинически эффективных препаратов на их основе. Очевидно, гго для создания противоопухолевых лекарственных средств необходимы фундаментальные знания о процессах, в которых ММП играют ключевую роль. В последнее время все больше исследований посвящается ММП мембранного типа МТММП. В настоящий момент известно 6 различных МТ Характерной особенностью этих ферментов является наличие трансмембранного домена, который удерживает МТММП в составе цитоплазматической мембраны Пршшной повышенного интереса к ММП этой группы и к наиболее распространенной ш шх. МТ1ММП. Одной из причин наблюдаемой корреляции могут быть особенности субстратной специфичности МТММП. Кроме того, локализация МТММП на клеточной мембране создаст предпосылки для направленной модификации как белков ВКМ, так и поверхностных рецепторов , . Интегрнны это широко распространенное семейство гстсродимсрных рецепторов клеточной поверхности Взаимодействуя с белками ВКМ. Ингегрины играют важную роль в эбрногенезс и во многих процессах во взрослом организме . Среди ГОВССТНЫХ икгегринов, СХРЗ инггегрин играет уникальную функциональную роль в опухолевом ангиогенезе и мстастазировании . Показано, что большинство а субъединиц икгегринов. V, хЬ и аЕ, подвергаются созреванию в результате эндопротеолитичсского расщепления соответствующих предшественников. Разрыв полипенгидных цепей по высоко консервативным парам основных аминокислотных остатков осуществляется конвертации пробелков КП семейства субтшинаксксша. КП протсолитнческн превращают одноненочечные предшественники а субъединиц в зрелые белки, состоящие го Мконцсвой тяжелой и Сконцевой легкой цепей, соединенных дисульфидным мостиком , . Недавно было показано, что один из членов семейства КП, фурии. Значение расщепления а субъединиц на тяжелую и легкую цепь в функции интегрииов окончательно не выяснено. Из имеющихся данных следует, что созревание а цени икгегринов не влияет на связывание лигандов, но является ключевым лля передачи биохимических сигналов снаружи внутрь через интегрины , . В подтверждение, ингибирование протсолитичсского созревания предшественника XV субъединицы в результате суиерэкспрессии иигибигора фурина а1 аигкгрнпсина сутцсствснно снижает эффективность сигналинга через хр5 интегрин и распластывание клеток аденокарциномы НТ11 . Синтез ММП в инвазнрующих клетках часто ассоциирован с экспрессией интегринов . с соавторами покатали связывание активированной ММП2 с v В подтверждение этого наблюдения неоднократно было показано, что экспрессия v Щ2 в различных опухолевых клеточных линиях . Кроме того, для клеток человеческой глиомы 1 и меланомы было продемонстрировано, по v МТ1ММП . Несмотря на то, гго взаимодействие между ММП и ишерипами и. МТ1ММП и v Приводит ли это взаимодействие к протеолитической модификации ингегринов Если МТ1ММГ гидролизует v Нет ответа также на вопрос о функциональной значимости такого взаимодействия для опухолевого развития. Важность ответов на эти вофось трудно переоценить, так как они могут расширить представления о процессах, ответственных за мстастазированис опухолевых клеток. Полученная информация можег быть использована при разработке новых противоопухолевых лекарственных средств. В настоящей работе впервые было показано, гго помимо гидролша белков В КМ и активации растворимых ММП, МТ1ММП обладает функцией, подобной КН. Гак, для клеток карциномы груди 7, которые одновременно экспрессируют v