Анализ полиморфных вариантов кандидатных генов полиметаболического синдрома и инсулин независимого сахарного диабета

• Автор: Милосердова, Ольга Валерьевна
• Шифр специальности: 03.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2001
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 98 с.

Достижения современной молекулярной генетики по расшифровке генома человека дали толчок к дальнейшему изучению механизмов возникновения заболеваний человека, к рождению новой науки медицинской геномики. На данном этапе е развития достигнуты большие успехи в понимании молекулярных основ многих наследственных заболеваний человека, имеющих простой менделевский характер наследования. Эти знания являются основой для следующего шага в медицинской геномике, а именно, изучения молекулярногенетических механизмов формирования сложных признаков, в том числе полигенных и мультифакториальных заболеваний. К таким заболеваниям относятся атеросклероз, гипертония, сахарный диабет, полиметаболический синдром и др. Для этих болезней характерен сложный механизм формирования фенотипа, в основе которого лежит взаимодействие генетических факторов с факторами внешней среды. Кроме того, сложный характер наследования таких заболеваний обусловлен большим количеством генов, непосредственно вовлеченных в патогенез, и выраженным влиянием на ход патологического процесса эпигенетических факторов. Необходимо отметить, что генетические особенности конкретного индивидуума могут быть либо факторами, увеличивающими риск развития болезни, либо факторами, снижающими восприимчивость к заболеванию. В связи с этим проблема изучения генетических основ развития мультифакториальных заболеваний является весьма сложной и связана с разработкой адекватных подходов и методов исследования, что отмечается многими авторами . Такие, так называемые кандидатные гены, отбирают на основании имеющихся представлений о механизме заболевания. Так, для сахарного диабета и полиметаболического синдрома в число кандидатных генов могут быть в первую очередь включены гены белков, регулирующих кровяное давление и сосудистый гомеостаз, гены белков углеводного обмена и обмена инсулина, гены липидного обмена. Целью данной работы являлось изучение распределения аллельных вариантов генов ренинангиотензиновой системы, генов белков липидного обмена и обмена глюкозы в популяциях с различным уровнем заболеваемости, ассоциации данных генов с возникновением инсулин независимого сахарного диабета ИНСД и полиметаболического синдрома ПМС, а так же развитием сосудистых осложнений при этих заболеваниях. На основе этого, возможно определение генетических факторов риска развития ИНСД и ПМС в изучаемых популяциях. Анализ инсерционноделеционного полиморфизма гена ангиотензиноген превращающего фермента АИФ в различных популяциях и для групп больных ПМС и ИНСД с разной степенью клинической тяжести заболевания. Анализ двух полиморфных сайтов М5Т и микросателлитного повтора в 3 нетранслируемом экзоне гена ангиотензиногена в московской популяции для больных ИНСД и ПМС. ПМС и ИНСД из московской популяции. Проведен сравнительный анализ полиморфизма генов ряда белков, имеющих отношение к развитию ПМС и ИНСД, у больных данными заболеваниями из разных регионов России Москва, Чувашия. Показано, что гены ангиотензин превращающего фермента и ангиотензиногена вовлечены в формирование клинической картины указанных заболеваний. Не выявлено какойлибо ассоциации между развитием указанных заболеваний и полиморфизмом генов глюкокиназы, первого субстрата рецептора инсулина, рецептора липонротеинов низкой плотности, аполипопротеина СШ, липазы липопротеинов, белкатранспортера эфиров холестерина. В случае гена АПФ показана ассоциация между повышенным риском развития ИНСД и ПМС и инерционноделеционным полиморфизмом этого гена. Риск развития этих заболеваний минимален у гомозигот по делеционному О аллелю этого гена. Данный полиморфизм гена АПФ влияет также на риск развития сосудистых осложнений у больных ИСД риск развития ангиопатий нижних конечностей достоверно выше у больных, гомозиготных по делеционному аллелю ПО, чем у больных с генотипами ГО и II. Таким образом, влияние гена АПФ на развитие клинической картины ИНСД является двояким. С одной стороны, у гомозигот по аллелю О гена АПФ риск развития заболевания снижен по сравнению с лицами с генотипами II и ГО. С другой стороны, у больных ИНСД лиц риск развития сосудистых осложнений с поражением крупных сосудов нижних конечностей максимален у гомозигот по аллелю И.