Биологические функции фактора некроза опухолей, продуцируемого отдельными видами клеток иммунной системы

• Автор: Гривенников, Сергей Игоревич
• Шифр специальности: 03.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 119 с. : ил.

Оглавление

Список сокращений

Введение

Обзор литературы

ФИО и I многофункциональные цитокины суперсемейства ФИО

Роль ФНО в поддержании структуры вторичных лимфоидных органов

Роль некоторых молекул суперсемейства ФНО и их рецепторов в

устойчивости к различным патогенам.

Роль ФНО и лимфотоксинов в иммунном ответе на патогены

ФНО и его рецепторы

Лимфотоксин а

Лимфотоксин р и его рецептор
Различные эффекты передачи сигнала посредством ФНО
в защите от патогенов
Экспрессия молекул адгезии
Индукция хемокинов
Индукция антибактериальных эффекторов
Роль ФНО при развитии аутоиммунных заболеваний
Роль тканеспецифической продукции ФНО в различных функциях i viv Материалы и методы исследований
Методы молекулярного клонирования
Генетической типирование мышей
Инъекции
Выделение РНК
Радиоактивное мечение проб и гибридизация
Проточная цитометрия
Анализ тимусзависимого иммунного ответа
Бактерии и инфекционные эксперименты
Культуры макрофагов и дендритных клеток
Иммуногистохимия
Результаты и обсуждение
Нормальный фенотип xx мышей
Специфическая и эффективная инактивация ФНО в макрофагахнейтрофилах,
Т и В лимфоцитах
ФНО, производимый макрофагами и нейтрофилами, важен для развития септического шока и вместе с ФНО из Т лимфоцитов участвует
в ответе на суперантиген
ФНО, продуцируемый как макрофагаминейтрофилами не играет роли в привлечении клеток в региональные лимфоузлы при подкожной инфекции
ФНО, продуцируемый как макрофагаминейтрофилами, так и
Т клетками, необходим для защиты организма от листериоза
Роль лимфоцитарного ФНО в развитии иммунного ответа
на тимусзависимый антиген
ФНО, производимый макрофагами и Т клетками необходим для развития молниеносного1 гепатита, индуцированного Конканавалином А
Роль тканеспецифической продукции ФНО в устойчивости к микобактериям
Дефекты иммунного ответа в отсутствии ФНО не могут быть
компенсированы Лимфотоксинома
Заключение
Выводы
Список литературы


Сге сайт специфическая Сге рекомбиназа фага Р1. МСР1 i 1 хемокин, вызывающий направленную миграцию моноцитов и макрофагов. ii xi, монооксид азота. Фактор некроза опухолей ФНО является важнейшим цитокином, регулирующим множество аспектов развития, функционирования и поддержания иммунной системы и организма в целом. Исследования с применением биохимической инактивации ФНО i viv или проведенные на нокаутных животных показали критическую роль ФНО как для развития иммунного ответа и структурной организации лимфоидных органов, так и с другой стороны негативную роль ФНО как индуктора или медиатора развития аутоиммунных заболеваний и различных видов воспалительного шока. Еще в х годах были сформулированы представления о плохом и хорошем ФНО, одновременно присутствующем в организме или возникающем в конкретных патофизиологических ситуациях. Для обеспечения своей физиологической роли, связанной с развитием иммунного ответа, ФНО должен производится в определенных тканях и органах, причем его количество, время синтеза и кинетика высвобождения должна четко регулироваться. Также регулируется экспрессия его двух основных рецепторов ФНОР1 и ФНОР2, продуцируемых многими типами клеток, а также растворимых рецепторовприманок, которые появляются при отщеплении ФНОР1 и ФНОР2 с мембраны и связывают избыточный ФНО, при этом не передавая никакого сигнала. В настоящее время для лечения некоторых аутоиммунных заболеваний, а также воспаления кишечника, мозговой стадии малярии и септического шока применяются системные блокаторы ФНО, которые имеют и сильные побочные эффекты связанные с подавлением иммунной системы, в частности, функций защиты организма. Недавно применение блокаторов ФНО, таких как Iixi и , позволило добиться терапевтических результатов при лечении ревматоидного артрита РА и болезни Крона БК. Так, например, у пациентов, страдающих ревматоидным артритом и находящихся на терапии с применением блокаторов ФНО, во много раз возрастает вероятность реактивации инфекционного туберкулеза. ФНО в его растворимой и мембранносвязанной форме продуцируется многими типами клеток в различных количествах и с различной кинетикой в зависимости от вида изначального стимула. Логично предположить, что ФНО, производимый какимто конкретным типом клеток, играет уникальную роль в отдельно взятом физиологическом процессе например, в устойчивости к патогенам или развитии аутоиммунного заболевания или септического шока. С появлением нового генетического метода кондиционного ткансспецифичсскогоиндуцируемого нокаута появилась возможность изучить сравнительный вклад различных клеток иммунной системе в продукцию ФНО i viv на соотвествующих мышиных моделях. Нами предполагалось, что различные функции ФНО, которые он выполняет в контексте целого орг анизма, могут быть опосредованы производством ФНО каким то определенным типом клеток. Из этого бы следовало, что специфическое блокирование ФНО только в одном типе клеток может практически полностью ингибировать некоторые негативные эффекты ФНО, в то же время оставляя незатронутыми важные полезные функции ФНО. Например, было бы возможно полностью ингибировать развитие аутоиммунной болезни или шока, в то же время практически не влияя на нормальное функционирование иммунной системы и индукцию иммуного ответа или на тонкую структуру вторичных лимфоидных органов.