Учёт межмолекулярных гидрофобных взаимодействий и конформационной подвижности белка-мишени при решении задач молекулярного докинга

• Автор: Пырков, Тимофей Владимирович
• Шифр специальности: 03.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 95 с. : ил.

Оглавление

Список сокращений

Глава I. Введение

Глава П. Моделирование взаимодействий белоклиганд с помощью метода

молекулярного докинга обзор литературы

П.1. Метод докипга. Моделирование структуры комплекса белоклиганд.

П.2. Функции оценки межмолскулярных взаимодействий в допинге.

П.З. Расчет гидрофобных взаимодействий.

П.4. Учет подвижности рецептора в докингс

Глава ПГ. Результаты и обсуждение.

Ш.1. Разработка критерия ранжирования структур комплексов АТФбелок,

предсказанных с помощью докинга
III. 1.1. Анализ экспериментально установленных структур комплексов АТФ
1.1.2. Конструирование АТФспецифичной ОФ
П1.1.3. Эффективность новой АТФспецифнчиой ОФ.
1П.2. Разработка лигандспенифичных критериев ранжирования структур комплексов белоклиганд, предсказанных с помощью докинга, для более
широкого класса лигандов.
Ш.2.1. Оптимизация метода расчета гидрофобных свойств молекул
1П.2.2. Разработка лигапдспсцнфичпых ОФ для ранжирования решений
докинга
Ш.2.3. Реализация разработанных методик в виде программного приложения
III.3. Учет подвижности белкамишепи в докингс на примере комплекса АТФ СаАТФаза.
Ш.3.1. Анализ экспериментальных кристаллографических структур комплексов
АТФ СаАТФаза высокого разрешения
Ш.3.2. Исследование доменных движений СаАТФазы с помощью метода МД
ПТ.3.3. Моделирование структуры комплекса АТФ СаАТФазы с помощью
докинга в модели подвижного рецептора
ПТ.3.4. Моделирование комплекса АТФ Ыа,КАТФ аза валидация
предложенного подхода учета подвижности белкамишени в докинге.
Глава IV. Заключение
ГУЛ. Обзор проведенных исследований и полученных результатов.
IV.2. Научнопрактическое значение работы
IV.3. Перспективы
Глава V. Методы.
V.. Исследуемые комплексы бслоклиганд
V.2. Молекулярный докинг.
V.3. Гидрофобные свойства молекул
V.4. Водородные связи и стэкингвзаимодсйствия.
V.5. Расчеты МД белха
V.6. Построение и оценка качества пространственных моделей.
Список литературы


Одной из причин, снижающих эффективность ОФ, является их упрощенный вид. Так, в некоторых ОФ отсутствуют термы электростатических взаимодсйсвий которые неявно учитываются за счет, например, водородных связей или гидрофобных контактов которые опущены ввиду сложности численной оценки и также могут быть неявно учтены за счет, например, энергии вандерВаал г,са. Следует также особо отмстить роль тренировочного набора, используемого для параметризации ОФ подбора весовых вкладов термов. В случае, когда исследуемые лиганды или белокмишень по своим свойствам значительно отличаются от тренировочного набора, ОФ мшут быть неэффективны для предсказания струкгуры комплекса. Следовательно, возникает необходимость разработки дополнительных критериев, позволяющих более эффективно ранжировать результаты докинга. Кроме того, в последнее время все большее распространение получает систсмспсцифичный подход . . ii . Это подразумевает разработку новых или модификацию существующих ОФ с целью учесть особенности взаимодействия лигандов с изучаемым белкоммишеныо например, путем добавления терма, описывающего образование водородной связи с конкретными остатками в акчивном центре или определенного класса лигандов с белками например, пептидные соединения, углеводы и т. Одной из целей настоящей работы является разработка лигапдспсцифичной ОФ для такого важного класса лигандов, как аденипсодсржащис соединения. Затем предложен ряд лигандспсцнфичпььч ОФ для более широких классов лигандов псптилынсисптиды, гидрофобныегидрофильные, различные по размеру лиганды. Исследована также роль гидрофобных контактов во взаимодействии различных классов лигандов с белками. Разработан оригинальный метол количественной оценки гидрофобных взаимодействий, который может быть использован для повышения эффективности ранжирования решений докинга как независимо, так и в комбинации с другими ОФ, так как некоторые ОФ не учитывают гидрофобные взаимодействия явно, ввиду отсутствия универсального способа гтх численного расчета. При этом процесс докипга подразумевает только оптимизацию конформации самого лиганда и его ориентации в активном центре, в то время как структура рецептора является неподвижной. Это ограничение возникло изза слишком большого числа степеней свободы белка и необходимости сохранить объем вычислений в разумных пределах. Действительно, во мпогнх случаях отсутствие подвижности рецептора не влияет на результаты докипга. Одпако ряд исследований указывают па то, что эффект индуцированного соответствия конформации активного центра лиганду т. . В связи с этим возникает необходимость разработки методов, которые позволили бы учитывать в докипге копформаиионную подвижность не только лиганда, но и рецептора, т. Один из наиболее распространенных подходов, позволяющих моделировал, копформаиионную подвижность рецептора при докинге лигандов, состоит в том, чтобы сгенерировать набор конформеров белка и провести процедуру докипга для каждого из них с помощью стандартного алгоритма. Для этого могут бьггь использованы как доступные экспериментальные структуры белка в различных конформациях i . i . i . i . В частности, для учета локальной подвижности боковых цепей аминокислотных остатков могут быть использованы библиотеки ротамеров . . . v . i . . . . МонтеКарло и молекулярной динамики МД и их модификации . i . . . . v . . iv . ii . v . Хотя указанные методы и позволяют моделировать крупномасштабные доменные движения белка, до сих пор не было изучено их влияние на результаты докипга. В то же время, в некоторых случаях связывание лиганда сопряжено с изменением взаимной ориентации доменов белка, и поэтому исследование данного вопроса представляется достаточно актуальным.