Роль сигнальной системы сфингомиелинового цикла в развитии болезни Альцгеймера

• Автор: Бугрова, Анна Евгеньевна
• Шифр специальности: 03.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 145 с. : ил.

1. Роль сигнальных систем в развитии болезни Альцгеймера

1.1. Роль рамилоидного пептида в развитии болезни Альцгеймера

1.1.1. Характеристика рамилоидного пептида.

1.1.2. Взаимодействие рамилоидного пептида с мембранными рецепторами.

1.1.3. Роль сигнальных систем в цитотоксичности Рамилоидного пептида.

1.1.3.1. Активные формы кислорода

1.1.3.2. Р.
Ы.З.З.КО.

1.1.3.4. 1ТкВ

1.1.3.5. Протеинкиназы.

1.1.3.6. Продукты действия фосфолипаз как вторичные мессенджеры

1.1.4. Роль продуктов сфингомиелинового цикла в развитии болезни Альцгеймера.
1.1.4.1. Роль церамида в регуляции гибели клеток нервной
1.1.4.2. Мишени церамида при реализации апоптоза.
1.1.4.3. Участие церамида в апоптотической гибели клеток
при нейродегенеративных заболеваниях и старении
1.1.4.4. Влияние церамида на амилоидогенез.
1.1.4.5. Действие рамилоидного пептида на
сфингомиелиназу
1.1.4.6. Роль сфингозина в развитии болезни Альцгеймера.
1.2. Воспалительные реакции при БА. Роль цитокинов
1.2.1. Роль фактора некроза опухоли в развитии болезни Альцгеймера.
1.2.2. Характеристика ФНОа и его участие в патогенезе болезни Альцгеймера.
1.2.3. Протекторное действие ФНОа
1.2.4. Сигнальные системы, активируемые при токсических эффектах ФНОа
1.3. Взаимодействие сигнальных систем при реализации токсических эффектов рА и ФНОа.
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 5в
1. Экспериментальные модели
2. Препаративные методы.
3. Аналитические методы.
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Определение параметров сфингомислинового цикла и ПОЛ в гиппокампе, коре и мозжечке крыс при при введении Рамилоидного пептида, ФНОа и их комбинации
3.1.1. Исследование активности сфингомиелиназы при введении рамилоидного пептида, ФНОа и их комбинации в мозг крыс.
3.1.2. Исследование содержания сфингомиелина и церамидов при введении Рамилоидного пептида, ФНОа и их комбинации в мозг крыс
3.1.3. Определение параметров пероксидного окисления липидов при введении рамилоидного пептида, ФНОа и их комбинации
3.2. Определение параметров сфингомиелинового цикла и пероксидного окисления липидов в гиппокампе, коре и мозжечке мышей после бульбэктомии
3.2.1. Исследование активности сфингомиелиназы, содержания сфингомиелина и церамидов.
3.2.2. Определение параметров пероксидного окисления липидов
3.3. Влияние церамида на интенсивность процессов ПОЛ и экспрессию ФНОа в мозге мышей.
3.3.1. Влияние церамида на интенсивность процессов ПОЛ в мозге мышей
3.3.2. Влияние церамида на экспрессию ФНОа в мозге
3.4. Влияние нейропротекторных препаратов мексидола и мемантина на параметры сфиногомиелинового цикла и ПОЛ
3.4.1. Влияние мексидола на параметры сфиногомиелинового цикла и ПОЛ
3.4.2. Влияние мемантина на параметры
сфиногомиелинового цикла и ПОЛ
3.4.3. Исследование влияния мексидола, мемантина и их совместного применения на амнезию условной реакции пассивного избегания.
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
ВЫВОДЫ.
ЦИТИРОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АФК активные формы кислорода
БА болезнь Альцгеймера
БЭ бульбэкгомия
РА рамилоидный пептид
ИЛ интерлейкин
ИНФ интерферон
ПК С протеинкиназа С
СФМ сфингомиелин
смж спинномозговая жидкость
СФМаза сфингомиелиназа
ТФРр трансформирующий фактор роста бета
ФЛ С, ФЛ Аг ФЛ Д фосфолипазы С, А2, Д
ФНОсс фактор некроза опухоли альфа
ФРН фактор роста нейронов
ЦНС центральная нервная система
МпСОД Мп зависимая супероксиддисмутаза
ВВЕДЕНИЕ


Таким образом, цитокины, в частности, ФНОа, могут выступать в качестве первопричины нейродегенеративного процесса. Механизм совместного токсического действия рА и ФНОа в клетках мозга не выявлен, однако, показано, что в присутствия ФНОа наблюдается синергическое усиление нейротоксических эффектов РА, опосредованных свободными радикалами i . Предполагается, что связующими элемснтоми могут выступать продукты сфингомиелинового цикла церамид и сфингозин, которые являются вторичными мессенджерами и участвуют в проведении сигнала апоптоза, индуцируемого как ФНОа, так и рА. ФНОа является генерация активных форм кислорода. С другой стороны, было показано, что СФМцикл взаимосвязан с регуляцией процессов перекисного окисления липидов. СФМцикла, вызванных действием рамилоида . ФНОа. БА и других заболеваний, сопровождающихся апоптозом. Если цитотоксичность рА для зрелых нейронов в настоящее время не вызывает сомнений, то роль ФНОа а остается не вполне ясной. В литературе наиболее распространенным является мнение о цитотоксическом действии ФНОа, однако известно и о защитном действии ФНОа на нейроны. В настоящее время изучению роли РА и ФНОа в развитии БА уделяется большое внимание, однако основной объем исследований на данный момент выполнен на клеточных культурах, и лишь незначительная часть экспериментов была проведена на животных i viv, причем в основном были исследованы морфологические, иммунологические или физиологические параметры при введении препаратов. Несмотря на активные исследования в системах i vi, моделирование БА i viv встречает значительные трудности. Создание трансгенных моделей с мутациями белка предшественника РА, использование специфических блокаторов рецепторов, вызывающих амнезию, не позволяют пока получить оптимальную модель заболевания. В связи с этим перспективным является создание и использование оперативных моделей. Среди таковых наиболее распространнными являются инъекционные модели, основанные на введении в мозг животных амилоидных пептидов и других факторов, важных для развития БА. Также используют моделирование нейродегенерации удалением обонятельных луковиц, что приводит к нарушению поведенческих реакций и накоплению белка, по своей структуре частично напоминающего РА человека. А и ФНОа. В качестве контрольной использовалась модель с удалением обонятельных луковиц. Целью настоящей работы являлось исследование роли сфингомиелиновой сигнальной системы и пероксидного окисления липидов в развитии повреждений в мозге животных i viv, возникающих при развитии нейродегенеративного процесса альцгеймеровского типа. Исследовать активность СФМцикла изменение активности СФМазы, содержания сфингомиелина и церамида в разных отделах мозга животных кора больших полушарий, мозжечок и гиппокамп при действии рА, ФНОа и их комбинации через 3 часа и 7 суток после введения препаратов. А, ФНОа и их комбинации через 3 часа и 7 суток после введения препаратов. Исследовать активность СФМцикла изменение активности СФМазы, содержания сфингомиелина и церамида в разных отделах мозга животных при развитии нейродегенерации, вызванной удалением обонятельных луковиц бульбэктомией. Изучить влияние церамида на интенсивность процессов пероксидного окисления липидов и экспрессию ФНОа в мозге животных. Исследовать влияние нейропротекторных препаратов мексидола и мемантина на параметры СФМцикла, интенсивность ПОЛ и когнитивные функции животных. В данной работе впервые исследовано влияние рамилоидного пептида на активность СФМцикла в мозге животных i viv. Впервые показано, что разные отделы мозга кора больших полушарий, мозжечок и гиппокамп обладают специфичностью по отношению к активации СФМцикла активность СФМазы, содержание сфингомиелина и церамида при действии рА, наиболее чувствительным является в гиппокамп. Введение животным РА и ФНОа индуцирует в мозге процессы ПОЛ, интенсивность которых различается в исследованных отделах мозга. ФНОа. СФМцикла и предотвращении накопления церамида. БА, болезнь Паркинсона и др. ЗА активирует сфингомиелиназу в мозге животных i viv. Наиболее выраженная активация СФМцикла при действии рА наблюдается в гиппокампе.