Теоретический конформационный анализ тертиапина и MCD-пептида

• Автор: Ломизе, Андрей Львович
• Шифр специальности: 03.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 1984
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 157 c. : ил

Введение. Глава I. 2 СОДЕРЖНИЕ Теоретический конформационный анализ олиго стр,

пептидов

1.1. Вычисление потенциальной энергии

1.2. Конформационные состояния монопептидов. . . .

1.3. Методика расчета пространственного строения

пептидов

1.4. Пространственная организация природных олиго

пептидов

1.5. Сопоставление результатов теоретических работ

с экспериментальными данными

Глава 2. Методика расчета пространственных структур мо

лекул тертиапина и мстпептида
2.1. Тактика выбора фрагментов пептидной цепи. . . .
2.2. Изучение тетрапептидных участков
2.3. Классификация структур основной цепи
2.4. Вычисление потенциальной энергии.
2.5. Выбор оптимального метода минимизации энергии .
2.6. Построение конформационных карт .
2.7. Новый комплекс вычислительных программ для теоре
тического конформационного анализа
2.8. Изучение подвижности боковых цепей на цромежу
точных этапах расчета
Глава 3. Коншормаиионный анализ молекулы тертиапина. . .
3.1. Формирование нуклеаций на участках СувПе
И еСув
3.2. Взаимодействие нуклеаций и образование цикличес
кой структуры с дисульфидной СВЯЗЬЮ СувСув
стр.
3.3. Укладка лабильных участков и формирование
второй да сульфидной связи.
3.4. Трехмерная структура и конформационные возможности молекулы тертиапина
Глава 4. Расчет трехмерной структуры пептида . . .
4.1. Формирование нуклеации на участке
мсяыгептида.
4.2. Укладка участка 9 и образование первой да сульфидной связи пептида.
4.3. Формирование второй дисульфидной связи 9
4.4. Трехмерная структура и конформационные возможности молекулы пептида. Сопоставление с литературными данными.
Глава 5. Сравнительный анализ пространственных структур
молекул тертиапина и мор пептида.
5.1. Влияние аминокислотных замен на цространственI нуго организацию молекул тертиапина и пептида
5.2. Энергетика взаимодействий. . 4
5.3. Конформационный механизм образования дасульфидных связей и их роль в стабилизации трехмерных структур олигопептидов
Литература


Каждая молекула содержит по две связи, которые как и у многих белков, необходимы для стабилизации нативной структуры восстановление остатков цистина при физиологических условиях приводит к денатурации пептидов, сопровождающейся резким изменением спектра ЯМР и КД СI07. Первоначально расчет проводится для линейной последовательности, без учета бб связей. Однако, вполне определенные остатки цистеина автоматически должны оказаться сближенными в пространстве в одной или нескольких низкоэнергетических конформациях фрагментов молекул. Случайная сближенность четырех остатков цистеина маловероятна, поскольку они существенно удалены друг от друга в аминокислотной последовательности. В ходе расчета также рассматривались основные этапы самопроизвольного сворачивания молекул тертиапина и МСБ пептида. В настоящее время эта проблема интенсивно изучается для небольших глобулярных белков при помощи экспериментальных физикохимических методов. У нескольких белковых молекул уже удалось выделить и частично охарактеризовать ряд промежуточных продуктов,возникающих в процессе укладки пептидной цепи ,Однако, пространственное строение этих продуктов остается неизвестным. Получение целостной картины процесса самосборки олигопептидов при помощи теоретического конформационного анализа позволяет выявить некоторые закономерности этого процесса, которые могут проявиться и при формировании трехмерной структуры глобулярных белков. Таким образом, решение основных задач работы расчета и сравнительного анализа трехмерных структур молекул тертиапина и МСБпептида, позволяет одновременно исследовать и ряд вопросов общего характера о путях сворачивания пептидных молекул и способах стабилизации их пространственных структур, о роли и конформационном механизме образования дисулъфидных связей, о внутримолекулярной подвижности основной и боковых цепей, о влиянии аминокислотных замен на пространственное строение молекул. Диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов и библиографии. Первая глава представляет собой краткий литературный обзор теоретических исследований пространственного строения олигопептидов. Вторая глава посвящена, в основном, разработке новой методики теоретического конформационного анализа сложных олигопептидных молекул. В двух последующих главах изложены результаты расчета трехмерной структуры тертиапина и МСВпептида. В последней главе проведен сравнительный анализ полученных конформаций молекул и обсуждается роль аминокислотных замен в появлении структурных и функциональных различий между токсинами. Глава I. В настоящее время становится все более очевидной неизбежность широкого привлечения теоретических методов к исследованию структурнофункциональной организации физиологически активных природных соединений, в частности, пептидов и белков. Первым и наиболее сложным этапом при теоретическом изучении пептидов является расчет их пространственной структуры на основе известной аминокислотной последовательности. Наиболее перспективный подход к предсказанию трехмерного строения олигопептидов и белков, использованный, в частности, и в настоящей работе, основан на представлении о том, что нативная конформация пептидных молекул полностью определяется аминокислотной последовательностью и соответствует глобальному минимуму потенциальной энергии, на последовательном рассмотрении внутри и межостаточных взаимодействий и на положении о согласованности всех видов внутримолекулярных взаимодействий в нативной пространственной структуре 7. Вычисление потенциальной энергии. Энергетическая оценка конформаций пептидов в принципе, может осуществляться при помощи квантовохимических методов 7, атоматомных потенциальных функций 7, а также псевдоатомных потенциалов, описывающих в попарноаддитивном приближении взаимодействия целых аминокислотных остатков, которые аппроксимируются однимдвумя центрами 7. Таблица I. БА1а . Работы по конформационному анализу гликопептидов, фибриллярных белков, а также пептидов с чередованием Ь и В аминокислотных остатков не рассматриваются в обзоре. Таблица . II. А4Рго3Шгрб21е7Ьеи8 7 Ал Рго2Рго3у4РЬ. А9, вРЬ.