Моделирование гидратации белков на основе расчетов площади поверхности, доступной растворителю

• Автор: Рычков, Георгий Николаевич
• Шифр специальности: 03.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 147 с. : ил.

Оглавление
ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность исследования.

Цели и задачи исследования

Научная новизна.

Теоретическая и практическая значимость.

Апробация работы

Основные положения, выносимые на защиту.

Список сокращений

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Молекулярное моделирование белков

в периодических водных боксах
I 1.1.1. Периодические граничные условия
1.1.2. Преимущества и недостатки модели
периодических водных боксов.
1.2. Модели непрерывного растворителя
1.2.1. Различные определения поверхности молекулы
1.2.2. Модели, в которых СЭГ рассчитывается исключительно
на основе ПДР.
1.2.3. Разложение свободной энергии гидратации
на отдельные слагаемые
1.3. Электростатические взаимодействия белка с растворителем
1.3.1. Коэффициенты диэлектрической проницаемости системы белоквода.
1.3.2. Модель ПуассонаБольцмана.
1.3.3. Обобщенная борновская модель гидратации белка.
1.4. ВандерВаальсовы взаимодействия белка с растворителем
1.4.1. Необходимость учта ВандерВаальсовых взаимодействий
в расчтах неполярной составляющей энергии гидратации
1.4.2. Потенциал ЛеннардаДжонса и его разложение
по схеме УиксаЧандлераАндерсена.
1.4.3. Методы вычисления ВандерВаальсовых взаимодействий
1.5. Энергия образования полости в воде
и методы расчта площади ПДР макромолекул.
1.5.1. Энергия образования полости в воде.
1.5.2. Классификация методов вычисления площади ПДР.
1.5.3. Точные аналитические методы вычисления площади ПДР
1.5.2. Численные методы расчтов площади ПДР
1.5.3. Аналитические методы приближнного вычисления площади ПДР.
1.6. Образование водородных связей между белком и водой.
1.7. Заключение.
ГЛАВА 2. Материалы и методы
2.1. Моделирование молекулярной динамики МД.
2.2. Статистический анализ белковой базы данных.
2.3. Репрезентативный набор молекул для тестирования точности
приближнных методов расчта площади ПДР
2.4. Метод сокращения списка соседей
ГЛАВА 3. Изучение образования водородных связей
молекулами воды с полярными и заряженными группами белка
3.1. Случаи, где атомы белка выступают в роли
акцептора водородной связи
3.2. Случаи, где атомы белка выступают в роли
донора водородной связи.
3.3. Образование водородных связей БН и 8СН3 группами белка
3.4. Вклад водородных связей в энергию гидратации.
ГЛАВА 4. Расчт площади ПДР биополимеров с помощью объединения пар атомов фА
4.1. Алгоритм метода
4.1.1. Пересечение двух сфер
4.1.2. Пересечение трх сфер
4.1.3. Объединение сфер.
4.1.4. Критерий завершения процесса объединения сфер
4.1.5. Увеличение точности вычислений на основе
фильтрации данных
4.1.6. Производные площади ПДР по координатам атомов
4.2. Результаты работы алгоритма и их обсуждение
4.3. Вычислительная эффективность метода
4.4. Аналитические выражения для расчта первых производных площади ПДР по координатам атомов
ВЫВОДЫ.
Список работ, опубликованных по теме диссертации.
Список литературы


Молекулы воды, находящиеся в непосредственном контакте с поверхностью растворнной молекулы, создают так называемую гидратную оболочку или гидратирующий слой. Как правило, гидратная оболочка состоит из одногодвух слоев молекул воды. Молекулы воды, непосредственно не контактирующие с поверхностью рассматриваемой молекулы, то есть находящиеся вне се гидратного слоя, называются объмными. Молекулы воды имеют сравнительно небольшой размер и характеризуются такими физическими параметрами, как дипольный момент, поляризуемость и возможность образовывать водородные связи между собой и с растворенным в воде веществом ,. Эти три основных свойства придают воде способность к широкому спектру взаимодействий с биомакромолекулами, куда входят электростатические, гидрофобные, ВандерВаальсовы взаимодействия и водородные связи, а также энтропийные эффекты, связанные с изменениями набора возможных ориентационных состояний молекул воды у поверхности белка . Несмотря на вс увеличивающиеся возможности методов ЯМР, точное экспериментальное определение деталей взаимодействия воды с белком остается трудной задачей. Дело в том, что оболочка молекул воды, окружающих белок, весьма неустойчива и находится в быстром не термодинамическом равновесии с окружающей белок объмной водой ,. Следует отметить, что подвижность молекул воды из первого слоя гидратной оболочки существенно ограничена по сравнению с молекулами объмной воды . Вода ослабляет электростатические взаимодействия и силу водородных связей между отдельными полярными группами белка. Кроме того, молекулы воды поразному взаимодействуют с полярными и неполярными группами белков. Полярные группы склонны к прямым взаимодействиям с образованием водородных связей с молекулами воды, в то время как неполярные группы, наоборот, увеличивают вероятность образования водородных связей между молекулами воды. Таким образом, молекулы из гидратирующего слоя обладают свойствами, значительно отличающимися от свойств воды в объме. Обычно эффект взаимодействия с поверхностью растворенного вещества ограничивается однимдвумя слоями молекул воды и не распространяется далеко вглубь растворителя. Компьютерное моделирование белков в водном окружении представляет собой трудную задачу, в которой необходимо одновременно учитывать требования получения достаточной точности описания реальных физических взаимодействий и приемлемых вычислительных затрат. Существует два основных типа вычислительных моделей для описания гидратации белков. Б модели первого типа вокруг белка строится периодический водный бокс, и рассчитываются все взаимодействия каждой отдельной молекулы воды и белка ,. В модели второго типа вся совокупность молекул воды представляется непрерывной средой, взаимодействующей с белком посредством потенциала средних сил . Хотя явный учт молекул воды, используемый в модели периодических водных боксов, обеспечивает адекватное описание взаимодействий белка с растворителем, в таком подходе размер моделируемой системы увеличивается кратно по сравнению с размером самого белка. Кроме того, для вычисления энергии гидратации необходимо термодинамически уравновешивать водный бокс в течение длительного времени, а затем усреднять полученные данные по различным конформационным состояниям исследуемой молекулярной системы. В виду этого, широкое применение в молекулярном моделировании приобрели более простые модели, описывающие водное окружение в неявном виде как непрерывную среду . Применение моделей, описывающих растворитель непрерывной средой, позволяет значительно сократить время, требуемое для вычисления энергии гидратации, так как отпадает необходимость в термодинамическом уравновешивании водного бокса и в усреднении по огромному количеству степеней свободы растворителя. Современные модели непрерывного растворителя позволяют получать результаты, соизмеримые по точности с аналогичными, полученными с помощью детализированного, но при этом весьма трудоемкого моделирования системы в периодическом водном боксе ,.