Математическое моделирование процессов дерегуляции Ca2+-гомеостаза в нейронах головного мозга крысы при гиперстимуляции глутаматных рецепторов

• Автор: Бородин, Александр Владимирович
• Шифр специальности: 03.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Место защиты: Б. м.
• Количество страниц: 135 с. : ил

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Роль глу гамата в инициации процессов.

приводящих к гибели кле юк

Глуиндуцированные изменения Са2 гомеостаза нейрона

Изменения входящего потока Са во время

действия I.i и в постгнутаматный период

Изменения выходящего потока Са2 во

время действия Гну и в постгнутоматный период

Роль внутриклеточных орт анелл в процессах

нарушения 1Са2 1. гомеостаза

Математическое моделирование Са2 гомеостаза в нейронах
Мода ь i а i а
Мода ь vi а
Модень iv iа
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Модель нормально функционирующего нейрона
Моделирование потоков Са2 через
плазматическую мембрану
Моделирование митохондриального транспорта Са2
Митохондриальный буфер
Система уравнений
Чувствительность модели к параметрам
Са2транспортных систем
Применение модели дня анализа
особенностей динамики 2 в различных нейронах
При менение модели нормально функционирующего нейрона дня иселедования рони МД
в процессах 2, гомеостаза
Моделирование нарушения Са2. гомеостаза при
коаппликаннн Глу и митохондриальных деполяризаторов
Возможные причины синхронной ин анты вац и и Со2транс порти ых систем нейрональной мембраны Симуляция защитного эффекта олигомицина Альтернативное объяснение вторичного подъема Са2 1 при искусственно вызванной ХД Факторы, определяющие уровень Се 7 пРи коаппликации Глу и митохондриальных ингибиторов Роль митохондриального захвата Са2 и систем выведения Са2 из нейрона в восстановлении базальной Са2, в постглутаматный период Влияние скорости распада А на динамику Со2 в постглутаматный период и при удалении наружного Со
Моделирование дерегуляции Са2Ь гомеостаза
при длительной стимуляции глутаматных рецепторов
Моделирование митохондриальной деполяризации
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ
СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ


Список сокращений Глу глутамат Са концентрация цитозольного Са Са2, концентрация митохондриального Са Са0 концентрация наружного Са2 СаВ концентрация комплекса Са митохондриального Са2 и буфера, А концентрация эффективной АТР, используемой Са2системами для транспорта Са через плазматическую мембрану 1Д митохондриальная деполяризация АЧ, потенциал внутренней мембраны митохондрий. По существующим представлениям, стойкое повышение концентрации Са2 в цитозоле Са2 i нейронов при гиперстимуляции глутаматных рецепторов играет ключевую роль в механизме как быстрой, так и отсроченной гибели нейронов после кратковременного нарушения мозгового кровообращения или длительной мозговой гипоксии i, . М , , М . Такое токсическое воздействие возбуждающего нейромедиатора глутамата Глу связанное с его избыточным выделением и накоплением его в синаптических щелях наблюдается при гипоксииишемии, а также при эпилепсии, травмах головного мозга и нейродегенеративных заболеваниях, таких как склероз, синдромы . Альцгеймера, Паркинсона и Хангтингтона i, . Несмотря на многочисленные усилия, в настоящее время удалось расшифровать только начальные звенья в цепи процессов инициируемых токсическим воздействием Глу на нервную ткань. Так, выяснена ведущая роль в этих процессах повышения Са2i и связанного с ним падения концентрации цитоплазматического АТР Ходоров, Б И. Пинелис, В. Г., и др i ,. Ходоров Б И и др. Богачев, А В , и др. Т. М. V, О. V, . Однако легальная картина повреждения нейрона при гиперстимуляции Глу рецепторов, пока еще не ясна. Соответственно отсутствует эффективная терапия гипоксических нарушений мозговых функций. Глутамат играет ведущую роль в I при передаче нервного возбуждения и является нейромедиатором в значительной части синапсов головного и спинного мозга . Глутамагные рецепторы нейрональной мембраны делятся на два больших класса ионотропные и метаботропные Метаботропные рецепторы передают внешний сигнал в клетку через систему вторичных посредников. Ионотропные глутамагные рецепторы функционируют как лигандуправляемые катионные каналы. Глу активирует три основных семейства ионотролных рецепторов, разделяемых по их способности активироваться специфическими агонистами , РА и кайнатные i , v Н , ,. Из метаботропных рецепторов лучше всего охарактеризован квисквалатный рецептор, связанный через белки с фосфолипазой С i С . Н., . Вход Са2 в нейрон обеспечивается, главным образом, ионотропными рецепторами, обладающими высокой проводимости для ионов Са2 А. В., . Электрофизиологические исследования показывают, что многие клетки центральной нервной системы содержат рецепторы. Районы наибольшей плотности этих рецепторов в средних и задних отделах мозга связаны с сенсорными функциями, а в высших отделах с моторными Т. В нормальных условиях каналы ответственны за медленную компоненту возбуждающих постсинаптических потенциалов С. Считается , . АР5, АР7, МК1 и кетамина . Показано также, участие каналов в генерации ритмической двигательной активности v, Н , . Повышение уровня i в нейронах при развитии нейропатологических процессов запускает ряд процессов приводящих, как к некротической, так и апоптотической гибели нервных клеток. Применение блокаторов каналов, препятствующих этому повышению, способствует пресечению токсического действия Глу Целый ряд блокаторов каналов, наиболее известный из которых мемантин, используется в настоящее время для лечения болезней Паркинсона, Альцгеймера и др. С . На протяжении последнего десятилетия изучению ионных и метаболических механизмов нейротоксического действия Глу было посвящено множесгво работ. В большинстве из них в качестве объекта исследования использовались культивированные нейроны гиппокампа, мозжечка или коры головного мозга крысы, поскольку именно в нейронах этих тканей обнаружена наибольшая концентрация Глу рецепторов В этих работах изменения Са2 так же, как сопутствующие сдвиги концентраций , и , исследовали с помощью соответствующих внутриклеточных флуоресцентных зондов 2 или 2, I и и систем анализа изображений, позволяющих регистрировать сигналы в отдельных клетках и их частях Параллельно изучали влияние Глу и других воздействий на способность нейронов захватывать и аккумулировать 4Са 2 v.