Молекулярное моделирование пептидов в мембранах : от изучения механизмов связывания с бислоем к направленному изменению активности

• Автор: Полянский, Антон Александрович
• Шифр специальности: 03.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 126 с. : ил.

1.3.3. Связывание пептида на поверхности мембраны. Роль гидрофобных соответствий

1.3.4. Мембранный ответ, вызванный встраиванием ФП

1.3.5. Резюме.

II 1.4. Роль специфических контактов остатков пептида с полярными головками

липидов в дестабилизации заряженных и нейтральных мембран.

II 1.4.1. Расчеты МД пенетратина и его аналогов.

1.4.2. Взаимодействие с цвиттерионными ДОФХ и заряженными ДОФС бислоями.

1.4.3. Мембранный ответ, вызываемый пептидом

1.4.4. Взаимодействие аналогов пенетратина с бислоем ДОФС.

Ш.4.5. Влияние гидрофобной организации поверхности мембраны на характер

связывания пептида

1.4.6. Резюме.
1.5. Особенности аминокислотной организации МАП, обусловливающие различные механизмы связывания с мембраной на примере антимикробных пептидов
III. 5.1 Основные результаты моделирования 2 и в мембранах
Эритроциты и Грам
III.5.2. Разработка аналогов 2 с измененной активностью.
1.6. Краткое описание разработанной технологии моделирования МАП
Этап I. Создание и оптимизация теоретических моделей полноатомных
гидратированных мембранимитирующих систем
Этан II. Моделирование периферически связывающихся пептидов в присутствии полноатомных гидратированных мембранных систем
Глава IV. Заключение.
IV. 1. Обзор проведенных исследований и полученных результатов
1V.2. Научнопрактическое значение работы
IV.3. Перспективы
V. Методы
V Используемые теоретические подходы
V. 1.1.Метод молекулярного гидрофобного потенциала МГП.
У.1.2.Метод молекулярной динамики МД явно заданных гидратированных мембранных систем.
V.2. Используемые МАП.
V.3. Вычислительные протоколы.
V.3.I. Получение равновесных структур бислоев и мицелл
V.3.2. МД 2 с мицеллой ДСНбо
V.3.3. МД Е5 с бислоями ДМФХ и ДПФХ.
V.3.4. МД в воде и с бислоями ДОФХ ДОФС.
V.3.5. МД и 2 с бислоями Эритроциты Грам.
V.4. Анализ данных МД
V.4.I. Картирование структурнодинамических свойств на поверхности модельных
мембранИЗ
V.4.2. Расчет основных параметров для пептидов и мембран
V.4.3. Визуализация молекулярных структур
VI. ВЫВОДЫ.
Список литературы


Подобные системы часто используют в экспериментальных исследованиях с помощью методов ЯМР, ЭПР, рентгеноструктурного анализа i, , поэтому сопоставление результатов моделирования и имеющихся экспериментальных данных позволило произвести оптимизацию вычислительных алгоритмов для получения наилучшего согласия между ними. Также была проведена разработка смешанных бислойных систем, по своим физикохимическим свойствам поверхностный заряд, ненасыщенность и пр. Моделирование МАП в различных мембранных системах позволило учесть влияние ряда факторов на процесс их взаимодействия химическая стурктура и заряд полярной головки, насыщенность ацильных цепей, динамическое состояние мембраны и др При этом была создана база данных БД бислосв и мицелл различного липидного состава, разработано новое программное обеспечение ПО на основании стандартного пакета МД i . МД. На основании полученных результатов была создана технология, оптимизирующая задачу моделирования периферически связывающихся пептидов в явно заданных мембраноимитирующих системах см. Рассмотрение МАП, обладающих различной биологической и функциональной активностью, позволило выявить ряд интересных и важных аспектов их взаимодействия с мембранами. Встраивание вглубь интерфейса сопровождается реорганизацией пространственной структуры пептида в соответствии с аминокислотным составом и поверхностным распределением гидрофобных и гидрофильных свойств. Дополнительное влияние на структуру пептида оказывают нсвалентные взаимодействия аминокислотных остатков внутри молекулы и с мембранным окружением. Это придает определенную конформационную подвижность МАП, которая может быть связана с его биологической активностью. Полученные данные расширяют традиционные представления о процессе сворачивания полипептидной цепи на границе полярной и неполярной фаз, основанные исключительно на амфифильных свойствах последовательностей. МЛП имеет локальный характер, то есть изменение структурнодинамических параметров наблюдается только в области контакта пептида с бислоем, зачастую, не влияя на интегральные характеристики мембраны. Для разных МАП действие на мембрану характеризуется наличием как общих черт уменьшение подвижности липидов в области контактов, нарушение характера их упаковки и др. При этом в дестабилизации мембраны ключевую роль часто играют специфические контакты остатков пептидов с липидными молекулами. Указанные эффекты зависят от аминокислотного состава пептидов и химического строения полярных головок липидов. Это позволяет выявлять молекулярные основы селективности МЛП к различным типам клеточных мембран. В целом, широкое рассмотрение проблемы мембранного ответа на действие биологическиактивных пептидов и сравнительное изучение разных мембранных систем, проведенное в рамках настоящей работы, позволило сделать существенный шаг в понимании функционирования липидной составляющей клеточной мембраны, а также расширить представления о механизмах белокмембранных взаимодействий. Полученные результаты могут стать необходимой теоретической базой для направленного дизайна пептидов, обладающих разной биологической активностью АМН, противораковые, переносчики и пр. В частности первые результаты по направленному изменению активности АМП на основании данных молекулярного моделирования были получены в настоящей работе см. Ш.5. Для учета различных эффектов при моделировании МАП была создана БД однокомпонентных липидных бислоев 0 липидов и мицелл 0 молекул детергента с разной химической структурой полярной головки и ацильных цепей. Проведена оптимизация процедур МД явно заданных гидратированных заряженных и нейтральных мембранных систем с применением высокопроизводительных многопроцессорных вычислительных платформ. Показано хорошее согласие теоретических моделей мембранных систем с имеющимися экспериментальными данными. Созданы модели смешанных бислоев, близких по составу к реальным биологическим мембранам эритроцитов человека, грам бактерий. Разработаны новые методики картирования свойств поверхностей модельных мембран распределения гидрофобныхгидрофильных свойств, подвижность полярных головок липидов, характер упаковки липидов, рельеф поверхности.