Моделирование и предсказание укладок белковых цепей при помощи регулярных и нерегулярных пространственных решеток

• Автор: Рыкунов, Дмитрий Станиславович
• Шифр специальности: 03.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2001
• Место защиты: Пущино
• Количество страниц: 88 с.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Решеточные модели белков как инструмент их исследования.

1.2. Предсказание пространственной структуры белков обзор современного состояния проблемы.

Глава 2. Поиск построение конформации цепи на кубической решетке,

наилучшим образом приближающей пространственную структуру белка.

2.1. Моделирование хода главной цепи белка на решетке. Метод глобальной минимизации

2.2. Решеточные модели белковых цепей с боковыми группами.

2.3. Построение решеточных моделей больших белков с применением

теории самосогласованного поля

2.4. Построение решеточных моделей, оптимизированных по энергии
парных взаимодействий
V ч
Глава 3. редсказание пространственной структуры белка по его
аминокислотной последовательности.
3.1. Поиск структуры с наименьшей энергией в молекулярном поле. Метод протягивания модель и теория
3.2. Метод протягивания результаты и обсуждение
3.3. Возможность предсказания новых мотивов укладки цепи
3.4. Использование гомологичных последовательностей и структурно
похожих белков для улучшения качества предсказания
Заключение.
Выводы.
Литература


Однако уже для гомологов миоглобина а и рцепей гемоглобина этот метод приводил лишь к выделению большого количества равно хороших вариантов, на фоне которых нативные структуры этих белков никак не выделялись. В работе Левитта и Уоршела vi, , , первой работе по предсказанию пространственной структуры белка iii с применением компьютерного моделирования по сворачиванию, полипептидная цепь была представлена двумя центрами взаимодействия на аминокислотный остаток, один из которых соответствовал Саатому полипептидного остова, а другой центру масс боковой группы. Угол между двумя соседними СаСа псевдосвязями считали постоянным. Единственная степень свободы модели была связана с двугранным углом, образуемым гремя последовательными СаС псевдосвязями. Торсионные потенциалы были получены из конформационного анализа нескольких отобранных белков. Дальние по цепи взаимодействия оценивали простым потенциалом ЛеннардаДжонса. Эта модель была использована для сворачивания бычьего панкреатического ингибитора трипсина I методом броуновской динамики. В некоторых запусках расчетные структуры были похожи на нативную со среднеквадратичным отклонением около 6. А в некоторых результат был намного хуже. Похожая модель была использована Кнутцем с сотр. . Предсказанные ими структуры I демонстрировали похожую точность. Уилсон и Донайч i, i, разработали похожую модель, применив набор статистических потенциалов, контролирующих склонность аминокислот образовывать тот или иной тип регулярной вторичной структуры и дальние взаимодействия между боковыми группами. Низкоэнергетические конформации получали, используя метод МонтеКарло с искусственным отжигом. Описанный подход был использован для моделирования крамбина. Полученные модели демонстрировали очень низкое разрешение, но, тем не менее, обладали некоторыми нативоподобными свойствами вторичная структура в значительной степени соответствовала экспериментально наблюдаемой в процессе отжига модель формировала слабо выраженное гидрофобное ядро нативные цистиновые сшивки наблюдались чаще, чем ненативные. Позднее для предсказания ряда коротких пептидов , vi, , в рамках упрощенных моделей в непрерывном пространстве были использованы более тщательно разработанные статистические потенциалы. Крупные боковые группы представляли двумя связанными атомами, что, повидимому, несколько увеличивало точность представления структуры, особенно в части плотной упаковки боковых групп. Эти исследования продемонстрировали улучшение точности предсказания, от 1. А для изолированной аспирали мелитина до 4. А для Сиатомов некоторых более крупных полипептидов тем не менее, все исследованные полипептиды были относительно невелики. Предложенная Саном упрощенная модель включала в себя полное представление тяжелых атомов главной цепи и один эффективный атом для представления боковых групп. Таким образом, конформация модельной цени определялась набором торсионных углов ру. Другим новшеством этой работы было использование генетического алгоритма для конформационного поиска. Было также предложено множество различных упрощенных моделей белков, подчеркивающих различные аспекты физических взаимодействий, управляющих процессами их сворачивания , ii, и динамики Кпарр, , но не претендующими на предсказание структуры белка по его аминокислотной последовательности. Хоникатт и Тирумалай провели изучение сворачивания идеализированного Рбочонка методом броуновской динамики. Детальный анализ пути сворачивания модели показал существование переходного состояния, близкого по структуре к нативной конформации. Клапп предложил новое и очень интересное представление полипептидной цепи, составленное из последовательности жестких пластин, моделирующих пептидные связи. Такое представление очень точно описывает геометрию главное цепи белковой молекулы. После определения набора локальных конформационных переходов в качестве элементарных движений модели динамика модельной цени была изучена методом МонтеКарло. Было показано, что моделируемая цепь демонстрирует динамику денатурированного состояния.