Комплексы платины с хиральными серасодержащими лигандами: спектральные и структурные свойства, механизмы реакций с биомолекулами

• Автор: Скворцов, Алексей Николаевич
• Шифр специальности: 03.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2003
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 179 с. : ил

СОДЕРЖАНИЕ
Введение

1 Обзор литературы .

1.1 Биологическая активность комплексов платиновых металлов.

1.2 Реакции комплексов платины в биологических системах.

1.3 ДИК основная мишень действия платиновых цитостатиков.

Структурные изменения ДНК при платинировании

1.4 Биологические следствия повреждения ДНК аналогами цисплатина

1.5 Взаимодействие биологически активных комплексов платины с Б

допорными лигандами. Альтернативные мишени действия.

1.6 Конкуренция между Бдопорпыми и Ндонорными лигандами за атомы

платины в клетке
1.7 Комплексы платины с сульфоксидными лигандами и их особенности.
1.8 Заключение
2 Материалы и методы исследования. .
2.1 Материалы.
2.2 УФспектроскопия
2.3 Метод кругового дихроизма.
2.4 Спектроскопия ЯМР.
2.5 Методика кинетических измерений.
2.6 Анализ спектров и кинетических данных.
2.7 Рентгеноструктурные исследования
2.8 Квантовохимические расчты
Результаты н их обсуждение.
3 Структурные и спектральные свойства комплексов, содержащих хиральный сульфоксиднын лиганд МТСО. Оптическая активность свободного и координированного МТСО .
3.1 ЯМР Н и С комплексов платины с лигандом МТСО.
3.2 Анизотропия химического сдвига 5Р в комплексах Р1 и с проявление в
спектрах 1II ЯМР
3.3 Молекулярная структура и абсолютная конфигурация цис и транс
РБМерТо1БОБРуС 1А и 1В.
3.4 Оптические свойства и электронное строение МТСО
3.5 Оптическая активность комплексов платины II, содержащих
координированный МТСО
4 Спектральные свойства метионина и его производных
4.1 ЯМР Н и С окисленных форм метионина
4.2 Молекулярная структура и абсолютная конфигурация метионипсулъфоиа
4.3 Оптическая активность метионина, его производных, и комплексов
платины II с метионином
5 Замещение лнгандов в комплексах 1игР1МерТо0РуС1 1 А и трапс9Щ ерТо1БОРуС 1 В
5.1 Подходы к изучению замещения лигандов в комплексах платины II,
содержащих хиральный МТСО, методами спектроскопии оптического диапазона
5.2 Вытеснение лигандов из комплексов 1А и 1В сильными нуклеофилами.
5.3 Устойчивость комплексов 1А и 1В в водных растворах при различной
концентрации ионов СГ
5.4 Взаимодействие комплексов 1А и 1В с диметилсульфоксидом.
5.5 Взаимодействие комплексов 1А и 1В с пиридином
5.6 Взаимодействие комплексов 1А и 1В с высокомолекулярной ДНК
5.7 Взаимодействие комплексов 1А и 1В с метионином и другими
аминокислотами.
5.8 Заключение
ВЫВОДЫм.н.н.1пмнмтииипмпмннннтн.нптпмими1мпнмпнтм1тшмам1имма 1
Литература


Ранний эмпирический анализ биологической активности юединений платины И привл к формулировке эмпирического правила, согласно оторому, для наличия биологического действия необходимо наличие двух амминовых юйтральных лигандов в цае положении друг к другу лигандовносителей и щидолигандов уходящих лигандов в транс положении к амминовым рисунок 2. Примеры биологически активных комплексов, платины II, удовлетворяющих мпирической закономерности структураактивность. А цисплатин, Б карбоплатнн, В Р С еп 1,2диаминоэган, Г циклоплатам, Д оксалиплатин. Лигандыносители могут быть одинаковыми или разными рисунок 3Г, или представлять собой хелатирующий диамин рисунок З В, Д. Ацидолиганды, которые оже могут быть хелатными рисунок 3Б, Г, Д, должны обладать умеренной абильностью и относительно слабым юрялсэффектом см. Такое строение не вляется достаточным для проявления противоопухолевых свойств, но все активные омплсксы, обнаруженные на ранних этапах исследования удовлетворяли ышеописанному правилу. Условно вес такие комплексы можно считать аналогами щеплатина. Поиск препаратов влся преимущественно путм подбора оптимальной омбинации амминовых и лабильных лигандов. Однако из громадного числа изученных налогов цисплатина лишь около комплексов прошли клинические испытания и сользуются или использовались, а потом были запрещены для терапии различных щухолей 2. Карбоплатин, гмсдиаммии1,Гциклобтанднкарбоксилатоплатша II рисунок 3Б, близкий аналог цисплатина, имеет пониженную токсичность, и спользустся в клинической практике наряду с последним, но клетки, с приобретенной стойчивостыо к гшДДП также устойчивы и к карбоплатину. Оксалиплатин, трансЬщаминциклогексаноксалатонлатина II рисунок 3Д, не имеет перекрестной стойчивости с цисплатином и иногда используется для лечения колоректального рака. 4 С Ж, . ,4. А трансР1РугСЬ Ру пиридин, Б трансР1ТггСУ Тг тиазол, В препарат АМО3 0А1Ъ Г аминопиридиновый омплекс т7ансР1чи1пЫНзС, Д пиридинсульфоксидный комплекс трансРшпХКЛБОЭСЬ КД метил, бензоил, фенил, утолил, Е трансЕЕРКСН3СШОСН32С, Ж комплекс Сош1 цис Х Ь2 СН2СН2Мс22С21 3К дологически активные транс комплексы с планарными лигандами, 3 препарат ЗВЯ, И пероральный препарат ДМ6. В последнее время были выявлены новые типы биологически активных соединений латины. Интенсивно изучаются и разрабатываются пероральные препараты на основе омплексов платины IV рисунок 4Й 1, 2. Исследования показали, что высокая оксичность и противоопухолевая активность может проявляться и у комплексов с трапеонфигурацией, включая комплексы платины И с планарными лигандами рисунок 4АI , , иминоэфирные рисунок 4Е и аминофосфиновые комплексы платины эисунок 4Ж II, и даже нрансамминаминовые комплексы платины IV 2, 5. Также олыиой интерес вызывают многоцентровые комплексы платины с диаминовыми юстиковыми лигандами 2, , , рисунок 43. Комплексы новых типов обычно не мекгг перекрестной устойчивости с аналогами цисплатина, и обладают другим спектром ействия по отношению к клеткам разных тканей. Испытания комплексов других тяжлых переходных металлов на данный момент не ыявили соединений, сравнимых но противоопухолевому действию с комплексами латины. Большие надежды возлагаются на ряд комплексов рутения с сульфоксидными и га дам и, один из представителей которых рисунок 5 проходит клинические спытания 1. Серасодержащий комплекс рутения ю КиС4Ме2БОНтН2т отенциальный противоопухолевый препарат т имидазол. Со времени открытия противоопухолевой активности цисплатина было проведено громное количество исследований с целью установить точный механизм действия латиновых комплексов и использовать выявленные закономерности для направленного интеза новых, более совершенных препаратов. Однако эти закономерности остаются до их пор неясными, отчасти изза большого количества мишеней в клетке, на которые латшювый комплекс потенциально может оказывать воздействие.