Поведение экзогенных доноров NO в организме животных

• Автор: Бражникова, Надежда Владиленовна
• Шифр специальности: 03.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 106 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1Л. ДНКЖ и 8нитрозотиолы.

1.2. 8нитрозотиолы в биообъектах.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТА

3.1. Железо, как индуктор образования оксида азота в организме животных.

3.2. Бе ДЭТК, как ловушки экзогенного 0 в организме животных.

3.3. Поведение экзогенных 8нитрозотиолов 8нитрозоцистенна, 8нитрозоглутатиона и ДНКЖ с цистеином или глутатноном в организме мышей

3.4. Влияние тиосульфата на уровень ДНКЖ в организме животных.

3.5. Влияние экзогенных ДНКЖ на уровень МНКЖДЭТК в органах мышей, обработанных ЛПС
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Синтез 0 осуществляется так называемыми синтазами , включающими в себя начальный восстановительный домен и второй гемсодержащий домен фермента, продуцирующий 0. В качестве единственного субстрата выступает аминокислота аргинин . Окисление аминогруппы в гуанидиновом остатке этой кислоты приводит к превращению в другую аминокислоту цитруллин с выбросом свободной нейтральной молекулы . В организме свободная молекула быстро включается в реакцию с анионами супероксида V. Эта реакция приводит к образованию довольно токсичного изза высокой окислительной активности пероксинитрита 0. 0 погибает и при связывании с гемовой группой гемоглобина и других гемсодержащих белков. Катализируемое гемовой группой окисление 0 кислородом, в основном, приводит к образованию нитрата. Стационарный уровень 0, определяемый скоростями его синтеза и гибели, в норме не превышает нескольких микромолей. Именно при этих концентрациях оказывает регуляторное действие на метаболические процессы. Вместе с тем, стационарный уровень 0 может повышаться до сотни микромолей. Эта ситуация характерна для активированных иммунокомпетентных клеток макрофагов и нейтрофилов. В отличие от других тканей и органов, где синтез 0 осуществляется так называемыми конститутивными постоянно присутствующими изоформами эндотелиальной или нейрональной изоформами , в макрофагах и нейтрофилах i индуцибельные появляются после активации этих клеток различными биологически активными веществами. Этот фермент для производства 0 нуждается только в аргинине, тогда как для активации конститутивных необходим еще и кальций. , генерируемый в больших концентрациях иммунокомпетентными клетками, обнаруживает цитотоксическое действие, что позволяет ему функционировать в качестве одного из основных эффекторов системы клеточного иммунитета. Предполагается, что это оружие используется иммунной системой для защиты организма как от бактериальной, так и злокачественной инвазии. В свободном состоянии молекула 0 быстро погибает в различных реакциях, приводящих к его окислению в нитриты и нитраты. Есть основание полаг ать, что реализация, как правило, паракринного действия 0 обеспечивается включением 0 в некоторые соединения, защищающие его от быстрой гибели. В качестве этих соединений сейчас предполагаются Бнитрозотиолы ЯБЫО или динитрозильные комплексы негемового железа ДНКЖ. Эндогенное происхождение этих соединений в настоящее время продемонстрировано их образование связано с ферментативной генерацией 0 из Ьаргинина и оно подавляется ингибиторами ЫОсинтаз. Оба типа соединений легко синтезировать т эЦо, что позволяет использовать эти соединения для детального исследования их поведения в организме животных. Вопросы, которые здесь могут быть решены, сводятся к следующему вопервых, какие превращения они могут испытывать в организме, вовторых, какое действие они могут оказывать на этот организм, втретьих, какие вещества могут влиять на время их жизни в организме. Выяснению этих вопросов и посвящена настоящая диссертационная работа. Очевидно, что понимание особенности поведения Энитрозотиолов и ДНКЖ в организме животных может также способствовать установлению механизмов биологического действия лекарственных соединений, активным началом которых выступает 0. К таковым относятся, например, органические нитраты, наиболее известным представителем которых, является нитроглицерин. Сейчас происходит усиленный поиск и синтез 0 доноров, которые могут составить основу будущих лекарственных средств. Не исключено, что метаболизм этих лекарственных средств сопряжен с синтезом из них ЯЗМО и ДНКЖ. ДНКЖ в организме животных по Ьаргининзависимому пути. Ранее такое образование было обнаружено только на клеточных культу рах. ЭПР с р 2, сигналом 2,. ЭПР. Бнитрозотиолов. Изучение влияния разнообразных агентов восстановителей, железа, тиолов и т. ДНКЖ в организме животных. Научная новизна. Впервые обнаружено образование ДНКЖ в тканях животных при участии 0, продуцируемого ферментативным путем из Ьаргинина.