Каркасные и мостиковые фрагменты в дизайне физиологически активных веществ

• Автор: Зефирова, Ольга Николаевна
• Шифр специальности: 02.00.16
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 318 с. : ил.

Введение
В современном мире для поиска лекарственных вешеств существуют две основные стратегии тотальный скрининг большого количества природных или синтетических соединений, и, так называемый, рациональный дизайн. Последний используется при наличии данных о мишени действия физиологически активного вещества и предполагает проведение классической логической цепи исследований дизайн структурных прототипов с потенциальной активностью их синтез биологическое тестирование.
Рациональность в процессе создания лекарственного вещества подразумевает использование методов компьютерного молекулярною моделирования для предсказания активных соединений, учет эмпирических закономерностей структураактивность, а также применение специальных приемов оптимизации соединениялидера структурного прототипа будущего лекарства, обладающего требуемым типом активности. При таком молекулярном конструировании для оптимизации соединениялидера в арсенале медицинской химии имеются специальные подходы, как например, биоизостерическая замена атомов или групп, ограничение конформационной подвижности молекулы, создание двойных лекарств 1топч1пдо, направленное увеличение липофильности соединения с целью улучшения ею фармакокинетических характеристик и т.д. Расширение конкретных приемов дизайна лекарственных веществ в рамках перечисленных подходов способствует усилению фундаментального характера медицинской химии и является одной из наиболее актуальных задач этой науки. В русле подобных исследований находится настоящая работа, посвященная изучению новых возможностей использования различных каркасных и мостиковых фрагментов в создании потенциальных физиологически активных соединений.
В мировой литературе представлены примеры применения подобных структур для оптимизации соединениялидера, но в подавляющем большинстве этих работ каркас используется как объемная гидрофобная группировка, пригодная для взаимодействия с линофильной полостью в молекулемишени. Поэтому основной целью данной диссертационной работы явилось расширение возможностей использования каркасных и мостиковых фрагментов в дизайне физиологически активных веществ в рамках упомянутых выше подходов. Нами решались конкретные задачи создания новых структурных классов лигандов клеточною белка тубулина, аналогов гормона мелатонина и нейромедиатора серотонина, потенциальных ингибиторов ферментов инозитмонофосфатазы и синтазы оксида азота. Необычная стратегия решения каждой из этих задач
была связана с использованием каркасного или мостикового фрагмента в создании структур лигандов указанных молекулярных мишеней.

Актуальность

Подавляющее большинство многочисленных производных таксола представляет собой структурно близкие природной молекуле соединения и являются результатом модификаций различных заместителей в такеановом скелете. Изучение соотношений структура активность ад я этих веществ позволяет сделать вывод о роли той или иной группировки в связывании с белкоммишенью. В целом, эти закономерности сводятся к следующему Рис. Рис. Схематическое изображение вкладов различных заместителей в таксоле в свя зывание с белком. Гидроксильная группа при С полезна, хотя и не обязательна для взаимодействия с Ртубулином удаление этой группировки приводит к небольшому примерно трехкратному уменьшению активности 2. Существенно большую роль в связывании с белком играют фенил безоилоксигруппы при С и карбонильная группа при С4, а также оксетановый фрагмент цикл О, способный быть акцептором водородной связи с остатком ТЬг6 и придавать определенную конформационную жесткость таксановому скелету. Эти группировки считаются важными для обеспечения активности природной молекулы , . В литературе, однако, описаны примеры, показывающие, что эффективное связывание с белком, в принципе, возможно и в отсутствие указанных группировок 2. Так, замещение бензоильной группы в таксоле и таксотере на циклогексилкарбонильную практически не изменяет активность т vi, го, хотя примерно на порядок уменьшает цитотоксичность 3 этот факт был использован как аргумент в пользу реализации таксолом Тконформации, т. С находится в гидрофобной области, но не участвует в гидрофобном коллапсе, см. В х годах на основании молекулярного моделирования комплекса тубулинтаксол в Тконформации была предсказана активность для его аналогов без оксетанового ядра , один из которых действительно оказался примерно равным таксолу по тубулинполимеризующей способности. Группировки северной полусферы молекул таксола и таксотера при С7, С9 и С экспонированы во внебелковую область и поэтому не играют существенной роли в связывании с тубулином, также как и двойная связь при С и 2, 3. Заместителем, наличие которого абсолютно обязательно для обеспечения способности вызывать неконтролируемую полимеризацию тубулина, является аминокислотная Ыбензоилрфенилизоссрин боковая цепь таксола при С или ее биоизостерические аналоги например, как в таксотере. При этом важным фактором для связывания с белком является 2Л. Упрощенные аналоги таксола. Лишь очень небольшое число работ посвяшено созданию необычных максимально упрощенных аналогов таксола. К началу наших исследований в этом направлении, описанных в данной главе, в литературе было представлено только две подобные попытки. Вг или Вое, п. Однако ни одно из полученных соединений не проявило активности по отношению к тубулину. Второй упрощенный аналог таксола явился результатом случайной находки в ходе реализации одной из схем синтеза таксанового скелета при попытке выделения полицикличсского эпоксидного интермедиата получился продукт его перегруппировки 8. Его производное с присоединенной по гидроксильной группе таксотерной но не таксольной боковой цепью проявило невысокую тубулинполимеризующую активность. Некоторые аналоги соединения оказались более активными, но при этом не обладали цитотоксичносгью 8. Задачей, поставленной в данной работе, явилось изучение возможности создания упрощенных аналогов таксола в рамках методологии использования каркасных и мостиковых фрагментов в качестве биоизостерических сложному таксановому скелету. Основная идея дизайна упрошенных аналогов таксола. Дизайн упрошенных аналогов таксола базировался на принятой нами гипотезе о том, что основная функция полицикличсского скелета природной молекулы состоит в обеспечении определенного пространственного расположения заместителей, важных для взаимодействия с тубулином см. В таком случае этот полициклический скелет, в принципе, может быть заменен менее сложным фрагментом. В качестве таких фрагментов нами были предложены адамантановый и бицикло3. АВ молекулы таксола и позволяющие различным образом направлять в пространстве необходимые для связывания с тубулином функциональные группы рис. Рис. Основная идея для конструирования аналогов таксола с упрощенным таксановым скелетом показан в центре.