Синтез и исследование свойств димерных аналогов инозитсодержащих фосфолипидов

• Автор: Баранова, Елена Олеговна
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 103 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ X

1. Полианионные ингибиторы адсорбции ВИЧ

1.1. Агенты, препятствующие взаимодействию гликопротеина с Срецептором .

1.2. Агенты, препятствующие слиянию вируса с клеткой через прямое воздействие на ВР

1.3. Ингибиторы хемокиновых рецепторов

2. Современные методы создания фосфодиэфирных связей в ряду природных фосфоэфиров

2.1. Нфосфонатный метод

2.2. Амидофосфитпый метод

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ
1. Синтез ключевых синтонов для получения димерных аналогов инозитсодержащих
соединений
1.1. Синтез частично замещенных производных миоииозита и идита
1.2. Синтез Нфосфонатных производных замещенных мноинозита и идита
2. Синтез фосфо и Нфосфонатдиэфирных димерных производных миоинозита
3. Синтез различных анионных производных димерных инозитсодержащих фосфолипидов
3.1. Синтез незамещенных димерных иолиолов
3.2. Синтез карбоксиметильных соединений
3.3. Синтез сульфосодержащих димерных фосфолипидов
3.4. Синтез фосфатною производного димерного фосфолипида
3.5. Синтез конъюгата аминокислоты и димерного аналога инозитсодержащего фосфолипида
4. Исследование свойств димерных аналогов инозитсодержащих фосфолипидов
4.1. Изучение противовирусной активности
4.2. Использование димерных инозитсодержащих фосфолипидов для приготовления липосомальных препаратов
4.3. Влияние на компоненты крови
4.3.1. Исследование влияния соединений , И и на систему комплемента
4.3.2. Реакция гемагглютииации
4.3.3. Реакция торможения гемаггл юти наци и
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ


Препараты, способные блокировать проникновение ВИЧ в клетку, известные под общим названием ингибиторы внедрения, представляют собой группу агентов с различными механизмами действия, что отражает многоступенчатый процесс проникновения ВИЧ в клеткумишень присоединение к поверхности клеткихозяина и связывания с Срсцсптором, взаимодействие с корецепторами и слияние мембран 6. Таким образом, возможна разработка препаратов, нацеленных на различные функциональные компоненты два вирусных гликопротсина, и , соответствующий клеточный рецептор 4 и корецепторы 5 и X4. Вмешательство в функционирование любою из этих компонентов будет препятствовать проникновению ВИЧ в клегку и эффективно блокировать репликацию и распространение вируса. На сегодняшний день для лечения ВИЧинфицированных пациентов из данной группы ингибиторов были одобрены только препараты, которые блокируют связывание с 5 Маравирок и слияние мембран Энфувиргид, хотя разрабатываются ингибиторы других мишеней проникновения вируса в клетку 7, 8. Ранее было показано, что репликация ВИЧ i vi ингибируется полианионами, как полимерной природы, так и низкомолекулярными, которые способны вмешиваться во взаимодействие вирусного и клеточного рецептора 9. Однако полимерные агенты обладают таким недостатком, как низкая биодостуиность, связанная с большим молекулярным весом и высокими отрицательными зарядами, легкость деградации i viv, антикоагулянтные свойства. Поэтому актуален поиск низкомолскулярных полианионных агентов, содержащих в структуре гидрофобные фрагменты, что позволит таким соединениям лучше проникать через биологические барьеры и при этом проявлять высокую противовирусную активность. Инозитсодержащие фосфолипиды являются биологически активными соединениями, широко распространенными в природе. Возможность селективного введения функциональных групп в кольцо лшоинозита делает эти фосфолипиды перспективными соединениями для поиска веществ с противовирусной активностью. Цель работы заключалась в разработке путей синтеза новых димерных аналогов инозитсодержащих фосфолипидов как потенциальных ингибиторов вирусной адсорбции и исследовании их свойств. Синтез ключевых синтонов для получения димерных аналогов инозитсодержащих фосфолипидов. Разработка методов и осуществление синтеза фосфорсодержащих димерных производныхлшоинозита, получение на их основе полианионных фосфолипидов. Исследование противовирусных свойств полученных соединений и их влияния на компоненты крови. Получение липосом на основе незамещенных димерных полиолов. Научная новизна. Разработана стратегия и метод синтеза димерных инозитсодержащих фосфолипидов с применением Нфосфонатного подхода. Осуществлен синтез новых димерных производных лшоинозита с различным количеством и рсгиорасположением отрицательно заряженных групп фосфатных, сульфатных, карбоксимстильных направленным введением анионных заместителей путем селективного блокированиядеблокирования гидроксильных групп цикпитных колец лгинозита. Впервые получен аналог инозитсодержащих фосфолипидов, модифицированный но фосфорному центру остатком аминокислоты. В ходе работы получено новых соединений. Структуру полученных димерных фосфолипидов доказывали с помощью физикохимических, хроматографических и спектральных методов. Практическая ценность. Разработан наиболее эффективный путь создания фосфодиэфирной связи в ряду димерных инозитсодержащих фосфолипидов с использованием Нфосфонатного подхода с первоначальным получением фосфорсодержащих тетраэфирных производных альдитов и последующей их конденсации с пентазамещенными соединениями лшоинозита. Исследование противовирусных свойств полианионных димерных фосфолипидов выявило соединения, обладающие высокой ингибирующей активностью. Дальнейшее изучение их медикобиологических свойств позволит разработать препараты с высокой эффективностью терапевтического действия и пониженным побочным влиянием на организм. Проведена оценка влияния димерных инозитсодержащих фосфолипидов и их предшественников на систему комплемента и их действия на эритроциты. Последующее изучение свойств данных фосфолипидов открывает перспективные направления синтеза новых соединений, обладающих иммуномодулирующими эффектами.