Синтез и свойства биологически активных соединений, содержащих NO-донорный фрагмент

• Автор: Серков, Игорь Викторович
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Черноголовка
• Количество страниц: 201 с. : ил.

ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. Гибридные многофункциональные лекарственные препараты, содержащие органические нитраты.

1.1. Введение.

1.2. Окись азота. Биосинтез в организме и механизм действия.

1.3. Экзогенные доноры оксида азота.

1.4. Противовоспалительные препараты.

1.5. Препараты для лечения нейродегенеративных заболеваний.

1.6. Антиоксиданты.

1.7. Карнитин.

1.8. Олеаноловая кислота.

1.9. Гибридные кардиопрепараты.

1 Другие гибридные соединения.
1 Заключение. .
ГЛАВА 2. Биологически активные соединения, содержащие Ждонорный фрагмент
2.1.1. Концепция гибридных лекарственных препаратов содержащих 0донорный фрагмент.
2.1.2. Общие подходы к синтезу гибридных соединений содержащих 0донорный фрагмент.
2.2. Синтез биологически активных соединений, содержащих МОдонорный фрагмент.
2.2.1. Синтез линкеров, содержащих нитроксигруппы в качестве МО донорного фрагмента Жлинкеров.
2.2.2. Нитраты гидроксиаминокислот.
2.2.3. Безлинкерныс соединения, содержащие МОдонорный фрагмент, на основе простагландинов и ненасыщенных жирных кислот.
2.2.4. Гибридные соединения, содержащие МОдонорный фрагмент на основе нестероидных противовоспалительных препаратов.
2.2.5. МЭдонорные производные цефалоспорина в.
2.2.6. Синтез гибридных линкерных соединений, содержащих ТчЮдонорный фрагмент на основе простагландинов и полиненасыщенных жирных кислот.
2.2.6.1. Амиды простагландинов и полиненасыщенных жирных кислот с нитратами аминоспиртов.
.6.2. Эфиры простагландинов и полиненасыщенных жирных кислот с нитратами спиртов.
2.2.6.2.1. Синтез 1,3динитроглицерииовых эфиров ПГ.
2.2.6.2.2. 1,3Динитроглицериновые и нитроэтилен гликолевые эфиры полиненасыщенных жирных кислот.
2.2.6.3. Химические свойства 1,3динитроглицериновых эфиров простагландинов.
2.3. Биологические свойства синтезированных соединений.
2.3.1. Биологические свойства 1,3динитроглицериновых и нитроэтиленппиколевых эфиров ПНЖК.
2.3.2. Биологические свойства 1,3динитроглицериновых эфиров простагландинов.
2.4. Заключение.
ГЛАВА 3. Материалы и методы Экспериментальная часть.
ВЫВОДЫ.
ЛИТЕРАТУРА


Оксид азота, генерируемый в клетках иммунной системы, вносит существенный вклад в борьбу организма с опухолевыми клетками, бактериями, вирусами и другими микроорганизмами , , . Образующийся в тромбоцитах и клетках сосудистого эндотелия 0 играет важную роль в модуляции тонуса кровеносных сосудов и регулировании кровяного давления . Кроме этого он обладает мощным антиагрегационным действием ингибируя как агрегацию тромбоцитов , так и адгезию тромбоцитов и лейкоцитов на стенках сосудов . В настоящее время установлено, что 0 синтезируемый в клетках периферической нервной системы, является медиатором в регулировании перистальтики желудочнокишечного тракта, системы дыхания, мочеполовой системы , . Синтезируемый в мозге 0 играет двоякую регуляторную роль его воздействие может приводить как к гибели нейронов, так и к их защите , . И это далеко не полный перечень функций, регулируемых 0. Втретьих, недостаточность эндогенного оксида азота в организме является причиной многих патологических состояний, таких, как эссенциальная гипертония, ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда, бронхиальная астма, первичная легочная гипертензия, невротическая депрессия, импотенция, диабет и многие другие . Это связано, в первую очередь, с потерей регуляции тонуса мышечных и нейрональных клеток, обеспечиваемого конститутивнойпродукцией оксида азота. Но и постоянное превышение нормального уровня этой сигнальной молекулы также приводит к развитию патологий, например, онкологическим заболеваниям. Поэтому требуется соблюдение баланса как эндогенного синтеза 0, так и его генерации экзогенными донорами, которые особенно полезны при выявленной недостаточности эндогенного биосинтеза 0. Экзогенные доноры оксида азота. Указанные обстоятельства способствовали тому, что доноры 0 получили широкое применение в медицине, как в качестве самостоятельных лекарственных средств, так и в виде компонентов, многофункциональных соединений. В принципе, эти препараты являются пролекарствами ргосгиз, гак как их фармакологическая активность обусловлена выделением 0, истинного действующего начала этих лекарственных средств. Наиболее распространнные доноры 0 показаны на рис. Существует три основных типа доноров 0. К первому типу относятся соединения, самопроизвольно выделяющие 0 за счет термического, фотохимиического разложения или гидролиза. Это нитрозильные комплексы железа и рутения, а также Мдиазениумдиолаты, так называемые, ЖЖОаты и окиси 1,2диазет1,2диоксиды. Второй тип доноров 0 это препараты, генерирующие 0 за счет различных химических реакций в организме, большей частью неферментативных. К этому типу относятся оксимы, гидроксамовые кислоты, 8нитрозосоединения, сиднонимины и нитропиразолы. Соединения третьего типа выделяют 0 за счет ферментативных процессов окисления, хотя не для всех доноров 0 этого типа установлен точный механизм высвобождения оксида азота. Это производные гуанидина, органические нитраты и нитриты, а также фуроксаны . Литература по созданию гибридных лекарственных препаратов, содержащих доноры 0, весьма обширна. Производные гуанидина. Поскольку именно гуанидиновый, фрагмент аргинина является мишеныо для синтаз в процессе генерации 0, то естественно предположить, что соединения, имеющие гуанидиновый или гуанидиноподобный фрагмент, могут являться субстратами для , т. И действительно, многие производные гуанидина являются эффективными донорами 0 . Установлено, что Угидроксиг. Среди них найдены соединения, обладающие антигипертензивной активностью . Генерация 0 в соединениях этого типа происходит за счет ферментативного окисления, т. Р0. Достоверно установлено, что некоторые гидроксигуанидины являются субстратами для синтаз7. Однако в последнее время, соединения содержащие гуанидиновыйфрагмент рассматриваются в основном как ингибиторы , например ЛгюметилЬаргинин 1 и ЛнитроЬаргинин 2 рис. Соединения данного класса не проявляют, как правило, селективности по отношению к различным 0синтазам. Но есть и исключения. Так АциклопропилЬаргинин 3 в опытах i vi примерно в 0 раз сильнее ингибировал чем i . В клинической практике применяется целый ряд гуанидиновых препаратов, например, гуанфацин 4 и клофелин 5 рис. Лсо.