Синтез и изучение связи структура - активность новых производных генно-инженерных полиеновых антибиотиков, родственных амфотерицину B

• Автор: Соловьева, Светлана Евгеньевна
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 131 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

МОДИФИКАЦИЯ ПРОТИВОГРИБКОВЫХ МАКРОЛИДНЫХ ПОЛИЕНОВЫХ АНТИБИОТИКОВ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Введение.

1. Природные и генноинженерные полиеновые макролидные антибиотики

1.1. Природные противогрибковые полиеновые антибиотики.

1.2. Аналоги полиеновых антибиотиков, полученные генноинженерными методами

2. Механизм действия полиеновых антибиотиков.

3. Полусинтетические производные ПОЛИЕНОВЫХ МАКРОЛИДНЫХ антибиотиков получение и свойства.

3.1. Производные амфотерицина В по циклическому гемикеталю агликонового фрагмента.

3.2. Производные полиеновых антибиотиков по карбоксильной группе.
3.3. Производные полиеновых антибиотиков по Заминогруппе остатка микозамина
3.4. Дважды модифицированные производные полиеновых антибиотиков.
3.5. Фторсодержащие аналоги амфотерицина В.
3.6. Циклические производные амфотерицина В
3.7. Димеры амфотерицина В.
4. Конъюгаты амфотерицина В с макромолекулами получение и свойства
4.1. Конъюгаты амфотерицина В с полисахаридами
4.2. Конъюгаты амфотерицина В с полиэтиленгликолем.
5. Заключение
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
1. Разработка методов очистки полиеновых антибиотиков
2. Модификация Скарбоксильной группы генноинженерных полиеновых
АНТИБИОТИКОВ
3. Получение производных полиеновых антибиотиков по Заминогруппе
ОСТАТКА МИКОЗАМИНА.
4. Двойная модификация полиенового антибиотика БНР.
5. Получение водорастворимых солевых форм полиеновых антибиотиков и их производных.
6. Изучение закономерности структурапротивогрибковая активность полученных производных полиеновых антибиотиков в экспериментах i VI
6.1. Изучение противогрибковой активности полученных мономодифицированных производных
6.2. Изучение влияния Скарбоксильной группы на противогрибковую активность полиеновых антибиотиков.
6.3. Изучение влияния полигидроксилированной области на противогрибковую
активность производных
6.3 Изучение противогрибковой активности дважды модифицированных производных
7. Изучение противогрибковой активности и острой токсичности полученных производных в экспериментах i viv.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
ВЫВОДЫ.
БЛАГОДАРНОСТИ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Однако применение АшВ существенно ограничено вследствие выраженной нефротоксичности, гематотоксичности, очень низкой растворимости в воде и субоптимальной фармакокинетики т. Необходимость поиска новых противогрибковых средств среди полиенов связаны с потребностью в создании препаратов, более эффективных для лечения инвазивных микозов, и в то же время, лишенных тяжелых побочных эффектов. В мировой практике создание новых перспективных препаратов осуществляется, главным образом, химической модификацией природных антибиотиков. За последние лет разработаны и предложены новые реагенты и методы, которые позволили получить серии новых полусинтетических производных на основе природных полиенов. Было изучено влияние отдельных элементов структуры антибиотиков на противогрибковую активность в модельных опытах i vi и i viv. В ряде случаев удалось получить препараты нового поколения, перспективные для внедрения в клинику. Механизм действия полиенов, который мог бы помочь в целенаправленном поиске новых структур, еще недостаточно изучен. За эти годы появилась серия публикаций, посвященных углубленному изучению механизма действия иолиеновых антибиотиков, и с этой цслыо специально были синтезированы их новые аналоги. С развитием генной инженерии за последние годы появилась также возможность создавать новые биосинтетические аналоги 4. Они могут быть использованы сами по себе или в качестве стартовых соединений в химическом синтезе для получения новых противогрибковых препаратов с улучшенными фармакологическими характеристиками. В последнее десятилетие опубликовано несколько обзоров, посвященных полисновым антибиотикам. Однако они либо несут общий ознакомительный характер 5, либо в них сконцентрировано внимание на полном синтезе антибиотика АтВ 6. Настоящий обзор посвящен основным достижениям за последние лет в области создания новых аналогов АтВ и других родственных полиенов методами современного химического дизайна. Структуры наиболее важных для химической модификации полисновых антибиотиковмакролидов приведены на Рисунке 1 1, нистатин i 2, партрицин А 3. Нистатин А 2 активен преимущественно в отношении грибов рода i, применяется местно и внутрь, практически не всасывается из ЖКТ и действует только при местом контакте. Рис 1. Структуры полисновых антибиотиков амфотерицина В, нистатина i гидроксинистатипа, гидроксинистатина и партрицина А. Рис У. Агликон АшВ содержит линейную трансгептаеновую систему. Нистатин А1 2 отличается от амфотерицина В 1 тем, что имеет в структуре в положении СС одинарную связь вместо двойной, и относится к группе тетраеновых полисное 42. Партрицин А 3 идентичен одному из компонентов антибиотика аурсфацина гедамицину А и относится к группе гептаенов 7. В этой ранней работе в структуре антибиотика фрагмент С С изображен в трансконфигурации, в то время как в структуре его производных в более поздних работах данный фрагмент имеет цисконфигурацию см. Для гептаеновых антибиотиков известно, что при определенных условиях диеновый фрагмент из транс формы обратимо может переходить в цисформу. Так, например, для АшВ 1 энергия перехода одной диеновой группы из транс в цисформу достаточно низка и составляет . Партрицин А 3 представляет собой члсииый лактон, несущий дополнительный лметиламинобензоилалкильный фрагмент при атоме С Имеются различия и в иолигидроксилированном фрагменте этих антибиотиков. У АшВ 1 этот фрагмент короче на два углеродных атома С1С и содержит 5 гидроксилов, в то время как у партрицина А 3 этот углеродный фрагмент длиннее С1С и помимо 5ти гидроксилов содержит еще и кстогрупиу при С5. Карбонильная группа при С и гидроксил при С в антибиотиках образуют внутренний циклический гемиксталь, имеющий конформацию кресла Рис 1, выделено пунктиром. Аналоги полиеновых антибиотиков, полученные генноинженерными методами. Создание аналогов полиеновых антибиотиков путем генной инженерии стало в последние годы одним из перспективных направлений при получении новых представителей антибиотиковмакролидов с улучшенными фармакологическими свойствами 4, 9.