Синтез и изучение свойств низкомолекулярных биологически активных пептидов и их производных

• Автор: Небольсин, Владимир Евгеньевич
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 1999
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 181 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1. Общие сведения о системе цитохрома Р0

2. Индукция и ингибирование ферментов системы цитохрома Р0

3. Роль системы цитохрома Р0 в метаболизме арахидоновой кислоты

4. Физиологические эффекты метаболитов арахидоновой кислоты

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

1 Синтез производных биологически актииныжаминов и их аналогов.

2. Изменение метаболизма арахидоновой кислоты иод влиянием исследуемых соединений.

2.1 Влияние уиНА и его ближайших аналогов на метаболизм арахидоновой кислоты.
2.2. Влияние индолсодержащих соединений на метаболизм арахидоновой кислоты
3. Влияние исследуемых соединений на рост опухолей.
4. Изменение состояния системы цитохрома Р0 печени под влиянием исследуемых соединений.
4.1. Образование ферментсубстратного комплекса исследуемых соединений с цитохромом Р0 печени.
4.2. Влияние исследуемых соединений на изменение длительности гексеналового сна
4.3. Влияние соединения II на состояние системы цитохрома Р0 печени у морских свинок.
5. Изменение токсическою действия бензоапирена на культуру клеток гепатомы МсЛКН.
6. Влияние соединений на изменение гормонального статуса животных
7. Влияние синтезированных соединений на перекисное окисление липидов
8. Антианафилактическое действие соединений общей формулы I
9. Влияние исследуемых соединений на антигензависимую секрецию гистамина
. Антистрессорное и нммуномодулнрующее действие соединений общей формулы I
.1. Влияние исследуемых соединений на активность натуральных киллерных клеток.
.2. Влияние синтезированных соединений на продукцию уинтерферона спленоцитами мышей в постстрессовых условиях.
.3. Влияние изучаемых соединений на продукцию интерлейкинов мононуклсарными клетками человека
.4. Влияние соединений на биосинтез фактора некроза опухоли
Заключение
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
ЛИТЕРАТУРА


Предполагают, что в процессе эволюционного развития жизни на Земле система цитохрома Р0 появилась более миллионов лет назад в живой клетке, где выполняла функцию защиты от внешних воздействий, в частности, детоксицирующую . Цитохром 0зависимые монооксигсназныс ферментные системы обнаружены практически во всех клетках растений и животных , , , . В клетках прокариот система цитохрома Р0 расположена в цитозоле , . Переход к эукариотической клетке сопровождается встраиванием системы цитохрома Р0 в мембранную структуру , , , и ее активность во многом зависит от ее фосфолипидного микроокружения . За время существования жизни изменилась не только структурная организация монооксигеназнон системы, но и ее функциональные особенности. У млекопитающих функции системы цитохрома Р0 значительно расширились. Гак, в системе цитохрома Р0 происходит как дезактивация химических веществ, так и превращение ряда соединений в вещества с более высокой биологической активностью или токсичностью пролекарств в лекарства, проканцерогенов в канцерогены и т. Это может приводить к летальному синтезу или изменять функциональные особенности клеток . Важное значение для функционирования организма имеет метаболизм полиненасыщенных жирных кислот, в частности, арахидоновой, который осуществляется различными ферментными системами липоксигеназной, циклооксигсназной и системой цитохрома Р0 , , . Кроме этого, монооксигеназная система осуществляет синтез и деградацию гормонов, например, стероидных , . В то же время система цитохрома Р0 продолжает играть важнейшую роль в поддержании гомеостаза внутренней среды организма, принимая участие в детоксикации чужеродных соединений . Вероятно, именно с этим связано такое большое разнообразие изоформ цитохрома Р0 в клетках млекопитающих, способных в той или иной степени модифицировать практически вес известные химические соединения. В связи с таким разнообразием функции сформировалось два типа системы цитохрома Р0. Одним из них является митохондриальная система цитохрома Р0 1 тип, наиболее активная в надпочечниках, которая состоит из трех компонентов флавопротеида адренотокенн редуктаза, адренотоксина и цитохрома Р0. Ярким примером данного типа системы цитохрома Р0 является цитохром Р0сс который осуществляет первую стадию синтеза стероидных гормонов превращение холестерина в прегненатон. Микросомальная система цитохрома Р0 2 тип, которая представлена двумя основными компонентами цитохром Р0редуктазой и цитохромом Р0. В данной работе наше основное внимание будет обращено именно на 2 тип системы цитохрома Р0 . В настоящее время у млекопитающих охарактеризовано семейств цитохрома Р0, которые обозначают арабскими цифрами от 1 до . Условно считают, что семейства 14 участвуют в биотрансформации введенных извне химических соединений ксенобиотиков, тогда как остальные метаболизируюг эндогенные соединения. НАДФН Ы Н НАДФ, где субстрат. Одной из отличительных особенностей субстратов цитохрома Р0 является их относительная гидрофобность, что соответствует первоначальному предназначению данной ферментной системы превращать неполярные соединения в более полярные для более эффективного их удаления из организма . В качестве кофакторов в монокосигсназных реакциях цитохрома Р0 могут быть использованы НАДФН и НАДН, так как в каталитическом цикле участвуют два флавопротеида НАДФНцитохром 0редуктаза и НАДНЦитохром редуктаза. Первый из перечисленных ферментов в качестве кофактора может использовать только НАДФН, тогда как транспорт электронов цитохром в5редуктазой может осуществляться как с НАДФН, так с НАДН , . Следует сразу отмстить, что цитохром в5редуктаза и цитохром в5 необходимы при катализе ряда реакций, связанных с метаболизмом жирных кислот . Монооксигеназное окисление субстратов при участии цитохрома Р0 происходит с использованием одной молекулы кислорода, один атом которого связывается с молекулой субстрата, а другой идет на образование молекулы поды. Таким образом, в результате монооксигеназной реакции происходит 4х электронное восстановление кислорода . Кроме описанной реакции, цитохром Р0 обладает оксидазной активностью с одно и двух электронным восстановлением кислорода. При этом образуются активные формы последнего.