Синтез и превращения стереоизомерных 14бета-оксиэстрадиолов

• Автор: Лайлиев, Алысбек Османович
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 1984
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 119 c. : ил

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ М

ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР .

Методы получения 5 оксистероидов ГЛАВА П. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ. 4 О

1. Синтез 3метиловых эфиров 5 окси

8оС ,9оС и 5 окси8оС ,9р

эстрадиолов
2. Синтез 85 ,9оС .85 ,95 ,8оС ,9уЗ изомеров 2 оксиэстрадиоловпотенциальных кардиотоников .
3. Изучение стереохимии реакции восстановления 89двойной связи в кетодиоле Х1Уа и триоле ХУа щелочными металлами в ладком ЫНд в присутствии

4. Биологическая активность 6

ГЛАВА Ш. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ. О

ВЫВОДЫ .
ЛИТЕРАТУРА


Характерной особенностью этихклассов веществ является наличие в стероидной агликонной части молекулы непредельного лактонного кольца пятичленного у карденолидов и шестичленного у буфадиенолидовгидроксильной группы при С и замещенной гликозвдным остатком 3гидроксильной группы, как это видно на примере дигитоксигенина и сцилларена. В отличие от других природных стероидов стеринов, желчных кислот, сапогенинов, половых гормонов, для которых характерно СДтранссочленение колец, карденолиды и буфадиенолиды имеют циссочленение колец С и Д. Для проявления кардиотонической активности первостепенное значение имеет ориентация заместителей при С И Су. Эти особенности строения и трудности введения гликозидного остатка являются основным препятствием на пути полного синтеза сердечных гликозидов и буфадиенолидов. Что касается сердечных агликонов, то их частичный и даже полный синтез явился предметом многих работ, где в уже готовые полицикли
ческие системы вводятся оксигруппы и бутенолвдное кольцо при С . Эти работы позволили найти как к природным карденолидам агликонам, так и к их аналогам с различным расположением функциональных групп в полициклической системе. В широком плане исследований зависимости структурафункция было бы очень важно иметь в распоряжении агликоны, различающиеся характером сочленения колец, а также агликоны представители норстероидов, которые, как известно, по своему физиологическому действию часто превосходят природные соединения. Такое направление работ позволило бы расширить круг трансформированных кардиотонических стероидов и, возможно, выйти к получению соединений направленного действия, лишенных тех токсических свойств, которые так мешают применению природных кардиотоников. Целью настоящей работы и является разработка полного синтеза оксипроизводных 1,3,5Юэстратриендиолов 3,, различающихся между собой характером сочленения колец ВС, а также оксинорстероидов, как ключевых соединений для получения аналогов карденолвдов норряда. Получаемые аналоги, во всяком случае некоторые из них, отдавались на биологические испытания. Методы получения оксистероидов. Классическим методом введения оксигруппы в стероидные соединения является метод РуяичкиНлаттнера, который и до сих пор не утратил своего значения благодаря стереоселективности и относительной простоте эксперимента. Суть его состоит в эпоксидировании А стеровдов, что проходит с образованием , эпоксида, и последующем гидрировании. Впервые этот метод был применен к соединениям ряда прегнана, а именно для получения метилового эфира 3 ацетокси р окси5оС этиохолановой кислоты. Ружичка 1 исходил из доступного ацетата циан5оСандростенолаЗ I, схема который обычным путем переводили в метиловый эфир П. Аллильным бромированием бромсукцинимидом с последующим отщеплением элементов НВг с помощью пиридина был получен диен Ш, а из него эпоксидированием надбензойной кислотой а , эпоксид1У
I
Ме
Ме
1. РЬ
. Гидрированием эпоксида 1У на платиновом катализаторе был получен желаемый эфир У, наряду с его обэпимером Уа в отношении 34. Общий выход эфира У составил 5,5, считая на исходный нитрил I. Аналогичным путем из 5 эпимера I и с большими выходами до был осуществлен синтез метилового эфира 3 ацетокси оксиэтиохолановой кислоты У1, продукта дегидратации дигитоксигенина 2. Этот эфир послужил в дальнейшем Зондхеймеру исходным продуктом для первого синтеза дигитоксигенина 3,4 по следущей схеме 2. СООМе
АсО
4. Схема 2. Ключевыми ступенями в этой схеме явились построение боковой цепи с помощью литиевого производного этоксиацетилена и введение гидроксильной группы в аллильное положение окислением окисью селена. Ружичка и Платтнер далее применили свой метод для частичного синтеза аллоузаригенина, изомера природного агликона 5, а Чеше с сотрудниками б для синтеза дезацилкондурангогенина СУП и его эпимера УПа, исходя из гекогенина УШ Схема 3. Выход на последней стадии изомеризация и омыление не превышал . Д5 эпоксиды можно получить также и через соответствующие бромгидрины, которые образуются при обработке д стероидов Схема 4 бромацетомидом в кислой среде, т. Схема 3. Так, для синтеза 3,диацетата прегнантриол3 ,4 ,2она IX Геллер и др.