Синтез производных фосфонтиокарбоновых кислот и модифицированных нуклеотидов с потенциальной противовирусной активностью

• Автор: Мурабулдаев, Арсен Маулетжанович
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 115 с.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение

Список сокращений

ГЛАВА 1. Синтез и свойства серу содержащих фосфонкарбоновых

кислот литературный обзор

1.1. Методы получения серусодержащих фосфонкарбоновых кислот

1.1.1. Синтез серусодержащих фосфонкарбоновых кислот

из их кислородных аналогов.

1. 1.2. Методы синтеза, основанные на присоединении

серы к производным трехвалентного фосфора

1.1.3. Синтез тиофосфонкарбоновых кислот

из серусодержащих полупродуктов
1.1.4. Синтез производных фосфонкарбоновых кислот, содержащих атом серы в метиленовом
мостике
1.2. Химические свойства серусодержащих фосфонкарбоновых кислот
1.2.1. Реакции гидролиза эфиров
серусодержащих фосфонкарбоновых кислот.
1.2.2. Этерификация
1.2.3. Реакции восстановления
1.2.4. Алкилированис.
1.2.5. Расщепление фосфоруглеродной связи
1.3. Практическая значимость серусодержащих фосфонкарбоновых кислот.
ГЛАВА 2. Фосфонтиокарбоновые кислоты.
2.1. Синтез фосфонтиоуксусной кислоты.
2.2. Производные фосфонтиомуравьиной кислоты
2.2.1. Синтез фосфонтиомуравьиной кислоты
2.2.2. Синтез амидов фосфонтиомуравьиной кислоты.
Реакция функционализации хлорметильной группы
при атоме фосфора
ГЛАВА 3. Синтез модифицированных нуклеотидов.
3.1. Нуклеозидные производные фосфонтиоуксусной кислоты
3.1.1. Синтез карбоксимстилфосфоната ацикловира конденсация фосфонуксусной кислоты
с ацикловиром.
3.1.2. Синтез тиокарбоксимстилфосфоната ацикловира коньюгат фосфонтиоуксусной кислоты
с ацикловиром.
3.2. Синтез модифицированных нуклеотидов, как потенциальных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ
3.2.1. Синтез изостерных аналогов монофосфатов
3.2.2. Синтез модифицированных
55 динуклеозидтстрафосфатов.
3.2.2.1 Синтез изостерного
аналога динуклеозидтетрафосфата.
З.2.2.2. Синтез Т динуклеозидтетрафосфата.
3.2.3. Синтез изостерного Т, изостерного Т и .Т трифосфатов.
3.3. Синтез биотинилированного аналога
2дезоксиуридин5трифосфата.
ГЛАВА 4. Гидролиз модифицированных три и тетрафосфатов
в пуповинной сыворотке крови человека.
ГЛАВА 5. Биологическая активность синтезированных соединений
ГЛАВА 6. Экспериментальная часть
Список литературы


При этом она оказывает вредное воздействие на почки и другие внутренние органы. Известные антивирусные фосфонкарбоновые кислоты так же отличаются нежелательной токсичностью, коротким периодом жизни в организме, действуют только на репликацию вирусов и не действуют на латентные вирусы. Для снижения токсичности и увеличения продолжительности противовирусного действия фосфонкарбоновых кислот проведены исследования по разработке пролекарств. С этой целью получены разнообразные 10алкил1,3пропандиолофосфонкарбоновые кислоты, являющиеся аналогами фосфолипидов . Липидные пролекарства на основе фосфонмуравьиной кислоты оказались в раз менее токсичны для теплокровных в сравнении с фоскарнетом . Положительные результаты по пролонгированию действия и снижению токсичности были получены также при изучении конъюгатов фосфонуксусной и фосфонмуравьиной кислот с модифицированными нуклеозидами ,,,,,. Одним из перспективных направлений в снижении токсичности противовирусных фосфонкарбоновых кислот и пролонгирования их терапевтического действия является введение атомов серы в молекулы этих соединений. Известно, что серусодсржащие фосфорные соединения менее токсичны для теплокровных в сравнении с их кислородными аналогами. В ходе метаболизма тиофосфонатов происходит обмен серы на кислород и можно ожидать, что в организме серусодержащие фосфонкарбоновые кислоты постепенно будут превращаться в их противовирусные кислородные аналоги. В связи с этим, исследования в ряду серусодержащих фосфонкарбоновых кислот и конденсация их с модифицированными нуклеозидами, на наш взгляд, являются весьма актуальными. Известно, что все лекарства, разрешенные для лечения ВИЧинфекций в мире, являются ингибиторами либо обратной транскриитазы, либо протеазы ВИЧ. Но все известные ингибиторы этого фермента нуклеозиднонуклеотидной природы для проявления своего действия должны пройти каскад внутриклеточного фосфорилирования, что требует времени, а также резко снижает их активную концентрацию в инфицированных ВИЧ клетках. Решить эту проблему могло бы создание фосфорилированных форм нуклеозидных ингибиторов, которые подавляли бы репродукцию ВИЧ сразу же, после диффузии его в клетку. Болес того, такие соединения могли бы вообще предотвратить инфицирование крови человека ВИЧ и, таким образом, служить химическими вакцинами. Однако, эта задача еще не решена и главной проблемой здесь является низкая стабильность трифосфатного остатка модифицированных нуклеозидтрифосфатов в крови. В последние годы удалось найти две новые активности, присущие ДНКполимеразам. Первая реакция в этом ряду обеспечивает укорочение новосинтезируемой цепи ДНК на один или несколько нуклеотидных остатков, в результате чего образуются 5,5ди2дезоксинуклеозидтетрафосфаты. Во второй реакции эти соединения при определенной концентрации служат субстратами элонгации биосинтеза ДНК ,,. Исходя из вышеизложенного, представляется весьма актуальным синтез модифицированных 55динуклеозидтетрафосфатов, как субстратных ингибиторов вирусных ДНКполимераз нового типа, изучение их противовирусных свойств и стабильности в крови человека. Разработаны новые простые методы введения атомов серы в карбоксильную группу фосфонкарбоновых кислот и получены новые соединения, обладающие противовирусной активностью. Синтезированы новые модифицированные 55динуклеозидтетрафосфаты, которые представляют собой новый тип ингибиторов синтеза провирусной ДНК, катализируемого обратной транскриптазой ВИЧ. VI Международной конференции Наукоемкие химические технологии Москва, г. Текущие проблемы молекулярной генетики и микробиологии Москва, г. Международной конференции по химии соединений фосфора 1ССРСХШ СанктПетербург, г. Публикации По теме диссертации опубликовано 3 статьи, 1 патент, 3 тезиса докладов. Объем и структура работы Диссертация состоит из введения, списка сокращений, шести глав, выводов, списка литературы и приложения. Первая глава представляет собой литературный обзор, посвященный методам синтеза, химическим свойствам и практической значимости серусодержащих фосфонкарбоновых кислот.