Синтез и свойства модифицированных эстренов

• Автор: Егоров, Максим Сергеевич
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2002
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 193 с. : ил

1 разработать методы синтеза 8изоаналогов стероидных эстрогенов, содержащих алкоксигруппу в положении 3 или а3 для оценки перспск
тивности данной модификации при создании препаратов с улучшенным соотношением остсопротекторной и утеротропной активности
2 синтезировать модифицированные 8изоэстр5ен3оны для исследования их влияния на течение экспериментального остеопороза по сравнению с одним из типичных андрогенов природного ряда и анализа особенностей структуры
3 синтезировать 0гомоВнор8,изо и ОгомоВнор9,изоэстрен3оны для последующего анализа возможного негеномного механизма действия и изучения особенностей их структуры.
Научная новизна. Синтезированы новые 8изо, 8,изо и изоэстрены, изучены их структура и некоторые биологические свойства. Предложены методы получения арралкокси3гидрокси8изоэстра1,триенов и 1 брметилЗметоксиоксо8изоэстра1,3,5триена, 1 брметил3ме
токси3этокси8изоэстра1,3,5гриен. Синтезированы стероиды нового класса Внор8,изоэстрен3оны, установлены особенности их строения в растворе и кристалле. Получены нор0гомотестостерон и В,динор9,изоаналоги тестостерона, изучены их конформации в растворе.
Практическая ценность. Найдено соединение, препятствующее развитию экспериментального остеопороза и гиперхолестерин ем ии, не имеющее иммуносупрессорного действия, характерного для типичных эстрогенов. Получены соединения с пониженной гормональной активностью, препятствующие развитию гиперхолестеринемии. Такие стероиды перспективны при поиске потенциальных лекарственных препаратов для лечения и профилактики остеопороза и атеросклероза.

Положения и результаты, выносимые на защиту.

1. Синтез 3оксо8изоэстр5енов, содержащих алкоксигруппу в положении 3 или а3, способных проявлять а остеопротекторную и гипохолестсринемическую активности в отсутствии им му но супрессорного дейст

вия б гипохолестеринемическую активность при пониженном гормональном эффекте.

2. Метод синтеза 3гидрокси8изоэстра3,5триенов, содержащих алкоксигруппу в положении р или ар.
3. Синтез нового класса стероидов Внор8,изоэстрен3онов. Особенности их строения в растворе и кристалле.
4. Особенности строения Внор9,изоэстрен3онов и гомотестостерона в растворе.
Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 5 статей. Результаты исследований представлены на II международной конференции молодых ученых Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры СанктПетербург, июня г, III Всероссийской конференции Новые достижения ЯМР в структурных исследованиях Казань, апреля г, международной конференции ЗО i i, , , V международном семинаре по магнитному резонансу Ростов на Дону, сентября г, III Национальной конференции РСНЭ Москва, мая г, III международной конференции молодых ученых Органический синтез в новом столетии СанктПетербург, июня г.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 3 стр. и состоит из обзора литературы, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитированной литературы и приложения страниц.
В обзоре литературы рассмотрены наиболее важные работы по механизмам влияния эстрогенов и андрогенов на костную ткань одну из важных мишеней действия половых гормонов обсуждается роль эстрогенных и андрогенных соединений в развитии и профилактике остеопороза.
В главе Обсуждение результатов обоснован выбор модельных соединений, необходимых для решения поставленных задач, рассматриваются схемы
их синтеза, обсуждаются данные по биологическим свойствам и определению пространственной структуры полученных веществ.
Диссертация содержит 9 схем, рисунка и таблиц, список литературы состоит из 2 наименований.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
Роль половых гормонов и их аналогов в развитии и профилактике остеопороза.
Введение


Рецептор без лиганда может присутствовать как в цитоплазме, так и в слабо связанном состоянии в ядре, в то время как гормонрецепторный комплекс прочно связывается с ядерными структурами. Наиболее плотно фосфорилируются их концевые области. Связывание гормона с рецептором облегчает фосфорилирование определенных частей рецептора в основном по остаткам серина и треонина, что влияет на его превращения и распределение в клетке. Фосфорилирование, вероятно, регулирует белокбелковые взаимодействия, важные для передачи сигнала. В арецепторе эстрадиола всего обнаружено пять участков фосфорилирования четыре остатка серина в концевой области в районе расположения 1трансактивационной функции и один тирозинав лиганд связывающей области в районе 2. Фосфорилирование митогенактивируемой протеинкиназой концевой области происходит при воздействии эпидермального фактора роста, инсулиноподобного фактора роста первого типа и 3эстрад иол а. Несмотря иа способность эстрогенов интенсифицировать фосфорилирование I до максимальной активации, что необходимо многим клеткам, частичное фосфорилирование, приводящее к активации, может происходить и в отсутствии лиганда . Лигандпторный комплекс связывается с элементом гормонального ответа ЭГО ДНК, который находится недалеко от целевого гена. В процесс активации транскрипции целевых генов также включены ядерные белкикоактиваторы, корепрессоры, различные факторы транскрипции . Видимо, важную роль может играть конфигурация самой хромосомы. Указанные вспомогательные факторы обладают ка к специфичностью к конкретному рецептору, так и к определенному типу клеток. Рис. Дифференцирующие белки обладают высокой чувствительностью к особенностям V к конформационной перестройки ДНК, происходящей при связывании ее с лигандрецепторным комплексом. Эта перестройка не одинакова для разных комплексов, несмотря на их связывание с одним и тем же ЭГО. Важно, в каком состоянии находится ДНК, с которой происходит связывание. Вспомогательные белки помогают дифференцировать действия различных рецепторных гомодимеров и, следовательно, различных гормонов. Это обеспечивает тканеспецифичность их действия. На транскрипционную активность лигандрецепторного комплекса могут влиять другие ядерные рецепторы. Так, РК ингибирует транскрипционную активность рецепторов эстрадиола. Рис. ЛР2 областью ядерного рецептора лигандщ зависимым образом. Они часто обладают различными ферментативными функциями, например гистонацегилтрансферазной или гистондеацетилазной, что позволяет дополнительно регулировать действие ЕЯ и АЯ путем устранения или, наоборот, возведения нуклеосомиых барьеров в ядре, формирующих структуру ДНК и влияющих доступность ЭГО для взаимодействия с рецепторным гомодимером . Тканеспецифичность действия гормонов формируется под действием различных ферментов ргидроксистероиддегидрогеназы ,, Загидроксистероиддегидрогеназы , ароматазы , сульфатазы, сулъфотрансферазы и т. Особенно большую роль играет локальный синтез гормонов в различных тканях при угасании функции половых желез . Благодаря такому многоступенчатому и разветвленному механизму регулирования экспрессии того или иного гена, ее масштабы строго специфичны для каждого типа клеток и зависят от возраста. В результате гормонального ответа эстрогены и андрогены могут не только запускать, но и подавлять синтез определенных белков В медицине важное место занимают вещества, конкурентно связывающиеся с рецепторами половых гормонов, но вызывающие иную конформационную перестройку рецептора. Особенности последней определяют легкость отщепления белков термического шока, способность к проникновению лигандрецепторного комплекса из цитоплазмы в ядро, прочность его связывания с ядерными структурами, взаимодействие с ДНК, трансактивацию, уязвимость в отношении расщепления протеазами и др. Сконцевой спирали, которая в случае антагониста занимает место вспомогательного белкакоактиватора 1, препятствуя его связыванию рис. Это приводит к активации транскрипции в одном случае и ингибировании в другом рис.