Водорастворимые хемодеградируемые полимеры-носители на основе N-винилпирролидона и N-(2-гидроксипропил)метакриламида

• Автор: Никольская, Наталья Владимировна
• Шифр специальности: 02.00.06
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2003
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 178 с. : ил

Оглавление.
Введение

Глава I. Синтетические полимеры как составная часть

биологически активных полимеров прививочного типа

1.1. Основные эффекты, достигаемые модификацией

биологически активных веществ синтетическими полимерами

1.2. Основные требования, предъявляемые к полимерамносителям биологически активных веществ
1.3. Биологически активные полимеры. Модель Рингсдорфа полимерных биологически активных веществ прививочного типа

1.4. Основные типы полимерных носителей биологически

активных веществ

1.4.1. Бионедеградируемые синтетические полимерыносители

1.4.1.1. Сополимеры Ывинилпирролидона с непредельными кислотами
1.4.1.2. Сополимеры Ывинилпирролидона, содержащие первичную аминогруппу
1.4.2. Биодеградируемые синтетические полимеры.
1.5. Взаимодействие природных и синтетических полимеров с бифункциональными агентами
1.6. Полимерные производные аминогликозидных антибиотиков как примеры биологически активных полимеров прививочного типа
1.6.1. Аминогликозидные антибиотики и их полимерные модификации Глава II. Синтез и свойства биологически активных хемодеградируемых
сополимеров Ывинилпирролидона, содержащих между основными
полимерными цепями азометиновые связи
2.1. Синтез и исследование линейных сополимеров Ывинилпирролидона с аллиламином
2.2. Исследование взаимодействия сополимеров Ывинилпирролидона и аллиламина с глутаровым альдегидом и свойств модифицированных сополимеров
2.3. Синтез и свойства полимерных производных антибиотика спирамицина на основе линейных и разветвленных сополимеров Ывинилпирролидона с аллиламином
Глава III. Синтез и свойства биологически активных хемодеградируемых
полимеров на основе Ывинилпирролидона и Ы2гидроксипропил метакриламида, содержащих между основными полимерными цепями уретановые связи
3.1. Синтез и свойства хемодеградируемых терполимеров Мвинилпирролидонкротоновая кислотаЫ2гидроксиэтилметакрилат, содержащих между полимерными цепями уретановые связи
3.1.1. Синтез и исследование свойств линейных терполимеров Ывинилпирролидонкротоновая кислотаМ2гидроксиэтилметакрилата
3.1.2. Исследование взаимодействия линейных терполимеров Ывинилпирролидонкротоновая кислота2гидроксиэтилметакрилата с 1,6гексаметилендиизоцианатом и свойств модифицированных
терполимеров
3.2. Синтез и свойства хемодеградируемых полимеров на основе Ы2гидроксипропилметакриламида, содержащих между полимерными цепями уретановые связи
3.2.1. Синтез и свойства исходных линейных полимеров на основе 2гидроксипропилметакриламида
3.2.2. Исследование взаимодействия линейных полимеров на основе 2гидроксипропилметакриламида с 1,6гексаметилендиизоцианатом и свойств модифицированных полимеров
3.2.3. Синтез и свойства полимерных эфиров антибиотика оксациллина на основе линейных и разветвленных гомополимеров
полиЫ2гидроксипропил метакриламида
3.3. Полимерные соли гентамицина на основе линейных и разветвленных сополимеров Ывинилпирролидона и Ы2гидроксипропил метакриламида
3.3.1. Синтез и свойства полимерных солей гентамицина на основе линейных сополимеров Ивинилпирролидона с кротоновой кислотой
3.3.2. Синтез и свойства полимерных солей гентамицина на основе линейных и разветвленных терполимеров Ывинилпирролидонкротоновая
кислотаЫ2гидроксиэтилметакрилата
3.3.3. Синтез и свойства полимерных солей антибиотика гентамицина на основе линейных и разветвленных сополимеров М2гидрокси
пропилметакриламида с акриловой кислотой
Глава IV. Методы синтеза и исследования линейных и разветвленных хемодеградируемых биологически активных сополимеров на основе Ывинилпирролидона и Ы2гидроксипропилметакриламида
4.1. Экспериментальная часть к главе II
4.1.1. Мономеры и реагенты
4.1.2. Линейные I6 и 1к и разветвленный II1 сополимеры Ывинилпирролидона с аллиламином
4.1.3. Физикохимические исследования сополимеров II
4.1.4. Методики синтеза и изучения свойств Шиффовых оснований спирамицина на основе линейного и разветвленного сополимеров Ывинилпирролидона с аллиламином
4.2. Методическая экспериментальная часть к главе III
4.2.1. Мономеры и реагенты
4.2.2. Линейные тройные сополимеры Ывинилпирролидонкротоновая кислота2гидроксиэтилметакрилат
4.2.3. Разветвленные хемодеградируемые терполимеры Ывинилпирролидонкротоновая кислотаЫ2гидроксиэтилметакрилата
4.2.4. Линейные и разветвленные гомо и сополимеры М2гидроксипропил метакриламида
4.2.5. Синтез полимерных солей гентамицина на основе линейных и разветвленных сополимеров Ы2гидроксипропилметакриламидакриловая кислота и терполимеров Ывинилпирролидонкротоновая кислота2гидроксиэтилметакрилата
4.2.6. Полимерные эфиры оксациллина
Выводы
Литература


Последнее позволяет уменьшить в 1,5 раза количество цистамина, необходимое для достижения достаточно высокого радиозащитного эффекта при введении препарата за минут до облучения при этом следует учитывать, что дихлоргидрат цистамина оказывает радиозащитное действие только в субтоксических дозах. Преимущество полимерного препарата заключается еще и в том, что продолжительность его действия, по сравнению с дихлоргидратом цистамина, больше. Полимерная соль цистамина была эффективна при введении за час до облучения, в то время как дихлоргидрат цистамина только при введении за минут до облучения. Полимерное соединение цистамина обладало также меньшей токсичностью, чем дихлоргидрат цистамина . В работах 9,, описаны физикохимические и биологические свойства полимерных комплексов карбоксилсодержащих сополимеров ВП с хлоридамидиметилбензилалкиламмония катамином АБ. Комплекс катамина АБ на основе сополимера ВПКК по сравнению с катамином АБ характеризуется меньшей острой токсичностью, меньшим кожнораздражающим действием, более выраженным терапевтическим эффектом. Этот полимерный комплекс катапол разрешен к применению в медицине для лечения гнойных ран и ожогов. Авторы работы присоединили тетрациклин ковалентной иминометиленовой связью к сополимеру ВП с виниламином по реакции Манниха. Заметно отличается фармокинетика полимерных производных БАВ по сравнению с низкомолекулярными аналогами. Варьируя гидрофил ьнолипофильный баланс полимера, можно получать носители для БАВ с различным распределением между плазмой, лимфой, межклеточной жидкостью, а также между этими биожидкостями и тканями организма 1. При этом фармакологическая активность иммобилизованных форм лекарств, нейромедиаторов, гормонов и других веществ, реализуемая через специфическое взаимодействие с рецепторами, может сохраняться . Конъюгация с полимеромносителем, обладающим сродством к определенным тканям или рецепторам, может решить проблему целенаправленного транспорта физиологически активных агентов 1. В экспериментах И. Копечека с сотр. ТутКН, 2. Шсахар
Изучение распределения полимеров II в отдельных органах крыс через мин. В последующей работе эти авторы методом активированных эфиров ввели в структуру сополимера I также и антрациклиновые антибиотики дауномицин, адриамицин. В опытах на крысах они наблюдали накопление этих антибиотиков в печени крыс. В работе глициновое производное хлорамфеникола ХА X было введено в реакцию с сополимерами ГПМА с нитрофениловыми эфирами метакрилоилолигопептидов глицилглицина, глициллейцина, глицилфенилаланина III. Интересная особенность строения целевых продуктов IV заключается в том, что антибиотик соединен с олигопептидными спейсерами через сложноэфирную связь. Представлялось целесообразным сравнить скорости энзиматического расщепления субстратов IV под действием лизосомального фермента катепсина В при рН6,0 со скоростью некаталитического гидролиза этих производных ХА в водных буферных растворах при рН6,0 и 7,4 крови. Оказалось, что скорость ферментативного гидролиза субстратов IV зависит от структуры олигопептидного спейсера, соединяющего ХА с основной цепью. ХА с невысокой скоростью за сутки отщеплялся от полимерного продукта со спейсером и существенно быстрее соответственно в количестве и за 2 часа отщеплялся от производных IV6 и IV, содержащие спейсеры и , более специфичные для данного энзима. Полученные полимерные производные ХА, как и следовало ожидать, подвергаются также и неферментативному гидролизу, скорость которого возрастает с повышением от 6,0 до 7,4, но остается существенно более низкой, чем скорость ферментативного гидролиза. Микробиологические испытания конъюгатов IV6 и IVе показали, что они обладают высокой антимикробной активностью i viv. При этом активность конъюгата со спейсером существенно превышает активность исходного хлорамфеникола, что обусловлено структурой спейсера, обеспечивающей эффективное снятие антибиотика с полимера внутри макрофагов под действием их лизосомальных ферментов и подавлением ХА бактерий, захваченных макрофагами.