N-амидино-аминокислоты и их использование в синтезе полипептидов

• Автор: Москаленко, Юлия Евгеньевна
• Шифр специальности: 02.00.06, 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 140 с. : ил.

1.1. Неприродные аминокислоты.

1.2. Природные соединения, содержащие 1уанидиновую группу

1.3. Методы синтеза гуанидинов

1.4. Особенности получения и применения полимеров на основе производных гуанидина.

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Выбор объектов исследования

2.2. ЫАМИДИНОМРОЛИН.

2.2.1. Синтез защищнных производных 1Чамидинопролина

2.2.2. Твердофазный синтез пептидов, содержащих Аамидинопролин

2.3. ЫАМИДИНОПИРОГЛУТАМИНОВАЯ КИСЛОТА.

2.3.1. Гуанидилирование эфира пироглутаминовой кислоты

2.3.2. Окисление Аамидинопролина
2.3.3. Модификация глутаминовой кислоты.
2.4. 2ИМИНО1ИМИДАЗОЛИДИН УКСУСНАЯ КИСЛОТА ЦИКЛОКРЕАТИН.
ГЛАВА 3. СИНТЕЗ ПЕПТИДОВ, СОДЕРЖАЩИХ ААМИДИНОАМИНОКИСЛОТЫ
3.1. Получение аналогов КООпептидов
3.2. Синтез аналогов люлиберипа.
3.3. Использование производных Намидинопролина при синтезе
ПОЛИМЕРОВ
ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
4.1. Материалы и методы исследования.
4.2. Синтез Ыамидинопролина и его производных
4.3. Синтез пептидов твердофазным методом
4.4. Синтез поли1дамидинопролилорнитина.
4.5. Изучение стабильности ЯСЮПЕт идов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
СЛИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.
ПРИЛОЖЕНИЯ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АДФ аденозиндифосфат
АТФ аденозинтрифосфат
мРНК матричная рибонуклеиновая кислота
тРНК транспортная рибонуклеиновая кислота
ОФ ВЭЖХ обращннофазовая высокоэффективная
жидкостная хроматография ЯМР ядерный магнитный резонанс
1 адаманти локси карбон и л
Вос бутилоксикарбонил
2 ii карбонил1Н
карбоксамидинбензотриазол Вос дияеябутилдикарбонат
ВосРгоОРср пентахлорфсниловый эфир трет
бутилоксикарбонилпролина бензил
бензилбромид
сСг циклокреатин 2имино1имидазолидин
уксусная кислота
корреляционная спектроскопия i
аспарагиновая кислота
,1VЧдициклогексилкарбодиимид
I диизопропилкарбодиимид
I диизопропилэтиламин
фенилаланин
9флу орен и лмети локси карбони л
глицин
гуанидиноглицин
люлиберин
амидинопролин
1 оксибензотриазол
пентафторфенол
лейцин
2,4,6гриметилфенилсульфонил
мезитиленсульфонил
2,3,6триметил4метоксибензолсульфонил
спектроскопия с использованием ядерного
эффекта Оверхаузера v
парапитрофенил
сукцинимидил
2,2,5,7,8пентаметилфуран6сульфонил
2,2,5,7,8пентаметилхроман6сульфонил
аргинилглициласпарагиновая кислота
спектроскопия с использованием ядерного
эффекта Оверхаузера во вращающейся системе координат i v
триэтиламин
трифторуксусная кислота
трифторметансульфокислота
тетраги дрофу ран
I триизопропилсилан
триметилсилилтрифлат зриметилсилил
трифторметансульфонат
тозил
бензилоксикарбонил
бензилоксикарбоншсукцинимид
ВВЕДЕНИЕ


Возможности получения гуанидинсодержащих полимеров исследованы при проведении полимеризации УУУУамидинопролилор итина. УУамидиноаминокислот, олигопептиды и продукты побочных химических реакций, структуры которых подтверждены методами физикохимического анализа. Практическая значимость работы. Разработанные методы синтеза УУамидиноаминокислот и их защищнных производных могут быть использованы при получении биологически активных полипептидов, пентидомиметиков и полимеров, содержащих УУамидинопролин, циклокреатин и УУамидинопироглутаминовую кислоту. КХЮР, модифицированной циклокреатином, синтезирован высокоактивный аналог, перспективный при разработке систем направленной доставки противоопухолевых препаратов. УУамидинопироглутаминовую кислоту. Апробация работы и публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи. Результаты исследований докладывались на м Европейском пептидном симпозиуме Гданьск, , III российском симпозиуме Белки и пептиды Пущино, и конкурсе молодых ученых ИВС РАН . Работа выполнена в ИВС РАН в Лаборатории синтеза пептидов и полимерных микросфер в соответствии с планом научноисследовательских работ по теме Биологически активные полимерные системы синтез, структура, свойства. Личный вклад автора состоял в проведении экспериментальных работ по синтезу производных УУамидиноаминокислот и исследованию особенностей получения пептидов и полимеров на основе таких соединений. Структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, списка цитируемой литерачуры и приложений. Работа изложена на 0 страницах, содержит 4 таблицы, рисунков и приложений, список литературы включает 5 наименований. ГЛАВА 1. Индивидуальная для каждого белка аминокислотная последовательность первичная структура определяет его свойства и функции биокаталитическую, структурную, транспортную, резервную, рецепторную и др. В состав белков обычно входит двадцать Ваминокислот, называемых протеиногенными или природными, поскольку они присущи всем высшим организмам и растениям. Лишь некоторые продукты метаболизма низших организмов содержат так называемые неприродные аминокислоты. В настоящее время значительно возрос интерес именно к таким аминокислотам. Это связано как с их практическим использованием, например, в синтезе лактамных антибиотиков, так и с потенциальной возможностью решения ряда фундаментальных исследовательских задач, направленных на установление взаимосвязи между химическим строением полипептидов и их биологической активностью. К неприродным относятся как Эаминокислоты, обычно не входящие в состав белков, так и химически модифицированные аминокислоты, их гомологи и аналоги. Эаминокислоты, широко используемые при получении синтетических аналогов пептидных препаратов, содержатся в некоторых природных антибиотиках, синтезируемых микроорганизмами, например, грамицидинах, актиномицинах, циклоспорине. Одним из первых примеров получения неприродных аминокислот является разделение рацемической смеси на Ь и Э изомеры, проведенное Луи Пастером ещ в г. О и Ьсинтонов с образованиеминдивидуальных изомеров рис. I
. МсзЪэгг,оу1 i
VI,
v
V

5i
i

3. Рис. Химикоферментативный метод получения аминокислот 1. В настоящее время существуют стереоселективные способы химического синтеза, в которых продуктом реакции является не рацемат, а оптически чистые аминокислоты 2 4. Вместе с тем, синтетические примы позволяют вводить в структуру природных аминокислот различные функциональные группировки, получать разветвленные линейные молекулы или циклические производные. К настоящему моменту большое количество разнообразных веществ описано в литературе, многие неприродные аминокислоты производятся в промышленных масштабах. Такие компании, как ii, vi, II i и другие выпускают так называемые необычные аминокислоты циклические диаминокислоты Раминокислоты и гомоаминокислоты производные аланина и фенилаланина производные пролина и пироглутаминовой кислоты и многие др. Пепротсиногенные аминокислоты находят применение в качестве фармакологически активных соединений рис.