Структурные и функциональные характеристики природных и хирально модифицированных модельных ионных каналов

• Автор: Дмитриев, Андрей Викторович
• Шифр специальности: 03.00.02
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 315 с. : ил.

Введение

Глава 1, Обзор литературы

Глава 2. Физикохимические методы исследования структуры молекул

2.1. Квантовохимические методы МО ЛКАО

2.2. Методы молекулярной механики.

2.3. Аддитивные эмпирические методы.

Глава 3. Математические методы исследования количественных соотношений структураактивность.

3.1. Регрессионный анализ.

3.2. Анализ остатков

Глава 4. Исследование физикохимических свойств молекул местных

анестетиков.

4.1. Термодинамические молекулярные харакгерметики.
4.2. Ядсрноэлектронные молекулярные характеристики
4.3. Геометрические молекулярные характеристики.
Глава 5. Исследование зависимостей структураактивность местных
анестетиков.
5.1. Корреляции местноанестезирующей активности с термодинамическими параметрами молекул.
5.2. Корреляции местноанестезирующей активности с ядерноэлектронными параметрами молекул.
5.3. Корреляции местноанестезирующей активности с геометрическими пара
метрами молекул.
Глава 6. Моделирование взаимодействия местных анестетиков с биомолекулами
6.1. Взаимодействия анестетиков с поверхностью мембраны нервного волокна. Учег эффектов запаздывания распространения поля.
6.2. Взаимодействия анестетиков с модельными каналами биомембраны .
Заключение.
Выводы.
Библиографический список использованной литературы.
Приложения.
ВВЕДЕНИЕ


Для получения рабочей модели ЛЯ,А, достоверность которой в дальнейшем предстоит оценить, предполагается, что молекулы биологически активного вещества претерпевают в организме ряд физикохимических превращений растворение, сорбцию, распределение, связывание, химическую реакцию, выделение и т. Очевидно, что любой из этих этапов или их сочетание в каждом конкретном случае может определять направленность фармакологического действия вещества или являться лимитирующей стадией суммарного эффекта, определяемого как биологическая активность 4, 5. Существует большое количество математических методов исследования функций , А связывающих структуру соединений с проявляемым ими биологическим действием 5 регрессионный анализ линейный и нелинейный, дискриминантный анализ, кластерный анализ, метод главных компонент и факторный анализ, нейронные сеги и т. В основе данного метода заложен принцип, согласно которому, совокупность параметров, характеризующих модельные физикохимические процессы, происходящие с участием вещества, коррелирует с его биологическим действием. Желательно рассматривать как молено больше независимых параметров. Использование данных характеристик в качестве независимых переменных приводит к неустойчивости оценок параметров рщрессионной модели проблема мультиколлинеарности 6 и плохой прогностической способности выведенных соотношений 7. После ггредварительного рассмотрения возможных вариантов набора параметров и сопоставления с помощью регрессионного анализа ряда модельных уравнений необходимо с помощью статистики определить уровень значимости отдельных коэффициентов. Параметры с низким уровнем значимости не рассматриваются. Для статистической оценки полученных уравнений используется множественный коэффициент корреляции Я и стандартное отклонение, а также Т7статистика. Квадрат коэффициента корреляции Я2 показывает долю вариаций в данных, полученных из соответствующих уравнений. При близких значениях Я возникает необходимость учитывать стандартное отклонение и пользоваться уравнениями с наименьшими стандартными отклонениями. Г статистику используют для оценки вероятности того, что пригодность конкретного вида уравнения не является случайной. Для исключения случайных корреляций на каждый испытываемый физикохимический параметр рекомендуется иметь по крайней мере результатов биологических измерений. При прочих равных условиях предпочтение следует отдавать более простым уравнениям. Учет приведенных выше правил является необходимым, но не достаточным, при построении статистически значимых корреляционных уравнений структура активность и исследования их прогностической способности. В количествеш1ых соотношениях структура активность, полученных по данным регрессионного анализа, существуют ошибки связанные с неадекватной оценкой параметров регрессионной модели и плохим качеством аппроксимации экспериментальных данных. Например, в серии работ авторов 8, 9, исследуются корреляции ан гиоксидантной активности производных коричной кислоты с различными молекулярными физикохимическими параметрами дескрипторами. В данных работах не исследованы корреляции между независимыми переменными, не приведены доверительные интервалы параметров регрессии, что необходимо, т. В итоге, оценки параметров регрессии нельзя считать достоверными. Кроме того, применение частных критериев Фишера, в данных уравнениях, возможно при условии, что остатки регрессии некоррслированны. Такие же недостатки имеют место в работах , , . Тем самым, приведенных выше правил 1 недостаточно для адекватной оценки параметров и качества аппроксимации экспериментальных данных корреляционных уравнений структура активность. Использование в качестве физикохимических характеристик связано с работами Хэнча , . Описан целый набор разнообразных параметров 1, 7, , , которые могут быть разделены на три группы 7 в первую можно включить параметры, связанные преимущественно с гидрофобными свойствами логарифм коэффициента распределения, параметр липофильности, параметр тонкослойной хроматографии, парахор, мольный объем. Гильдебранда, мольная аттракционная постоянная, энтропийная константа и др.