Сублимационные свойства молекулярных кристаллов и сольватационные характеристики некоторых представителей группы нестероидных противовоспалительных средств

• Автор: Курков, Сергей Владимирович
• Шифр специальности: 02.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Иваново
• Количество страниц: 160 с. : ил.

Введение

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА I. ХАРАКТЕРИСТИКА КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ

ИЗУЧАЕМЫХ СОЕДИНЕНИЙ

1.1 Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств

1.2 Вопросы хиральности соединений.

1.2.1 Химия кристаллического состояния хиральных молекулярных кристаллов

1.3 Кристаллические структуры исследуемых соединений.

1.4 Термодинамика сублимации.

1.4.1 Основные методы определения давления насыщенного пара.

1.4.2 Литературный обзор по термодинамике сублимации изучаемых веществ

I.5. Некоторые подходы к вычислению энергий кристаллических решеток
1.5.1 Вандерваальсовские взаимодействия.
1.5.2 Кулоновские электростатические взаимодействия.
1.5.3 Энергия водородных связей.
1.5.4 Связь между расчетными значениями энергий кристаллических решеток и экспериментальными данными
ГЛАВА . ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЕ СРЕДЫ И РАСТВОРИТЕЛИ
II.1 Вода
.2 нОктаиол.
.3 Система октанол вода
.4 Система вода моктанол лекарственное соединение.
II.5 лГексан
ГЛАВА III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ
III. 1 Методы расчета энергий кристаллических решеток
1.2 Метод переноса вещества инертным газомносителем.
Ш.2.1 Установка для измерения давления насыщенного пара молекулярных
кристаллов
Ш.2.2 Расчет давления насыщенного пара и термодинамических параметров
сублимации.
1.3 Определение растворимости методом изотермического насыщения
1.4 Дифференциальная сканирующая калориметрия
1.5 Термогравиметрический анализ.
1.6 Процедура пересчета экспериментальных значений энтальпий сублимации
1.7 Рентгеноструктурный анализ.
1.8 Калориметрия растворения.
1.9 Определение коэффициентов активности растворенных веществ методом Киудсена.
1.9.1 Установка по определению давления пара растворителя над растворами
различных концентраций.
II 1.9.2 Расчет коэффициента активности растворенного вещества по давлению
пара растворителя
1. Характеристика изучаемых веществ
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
ГЛАВА IV. ИССЛЕДОВАНИЕ КРИСТАЛЛОВ ИЗУЧАЕМЫХ НСПВС
IV. Термодинамика сублимации изучаемых НСПВС
IV. 1.1 Сравнительный анализ термодинамики сублимации, парообразования и
плавления рацемата и энантиомера ибупрофена.
IV. 1.2 Корреляции термодинамических характеристик молекулярных кристаллов
НСПВС с параметрами их кристаллических структур
У.2 Рентгеноструктурный анализ монокристалла 1ВР
IV.З Расчет энергий упаковок кристаллических решеток некоторых НСПВС
IV.З. Сравнительный анализ упаковочных энергий кристаллических решеток энантиомера 1ВР и рацемата 1ВР.
ГЛАВА V. ТЕРМОДИНАМИКА СОЛЬВАТАЦИИ ИЗУЧАЕМЫХ НСПВС.
V. Термодинамика растворения и сольватации изучаемых веществ в гексане
У.2 Термодинамика гидратации изучаемых веществ в ионной и молекулярной формах
V.2.1 Сравнительный анализ процесса гидратации ионной и молекулярной форм 1ВР и 1ВР
У.З Термодинамика растворения и сольватации изучаемых веществ в октаноле
У.4 Стандартные избыточные парциальные молярные величины и
ибупрофена в октаноле
У.5 Термодинамические параметры процессов переноса в растворах изучаемых
соединений.
У.5.1 Анализ специфического и иеспецифического взаимодействия НСПВС с
растворителями в процессе их сольватации.
У.5.2 Исследование процесса переноса молекулярной и ионной форм НСПВС из
буфера в октанол.
У.6 Взаимосвязь термодинамических функций изучаемых процессов с некоторыми характеристиками пассивного транспорта и фармакокинетическими параметрами
Выводы и основные результаты работы
Список использованной литературы


В качестве объектов для исследования были выбраны вещества, позволяющие изначально выстроить логическую нить сопоставлений с уже известными из литературы экспериментальными данными, в том числе полученными другими методиками, что также существенно облегчает понимание и интерпретацию результатов. С другой стороны, мы попытались подобрать объекты, представляющие один класс препаратов НСПВС, но имеющие совершенно различное химическое строение фенильные аспирин, , и ибупрофен, I, 4бензилоксифенилуксусная кислота, 4, бифенильные дифлюнисал, I, и флюрбипрофен, , нафталиновое напроксен, , бензофеноновое кетопрофен, КЕТО производные. Все это позволяет сравнить сольватациоиные характеристики широкого спектра соединений с использованием количественных параметров, полученных из экспериментальных данных. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ГЛАВА I. Противовоспалительными средствами называют лекарственные вещества, подавляющие проявления воспалительных процессов. Различают стероидные СПВС и нестероидные противовоспалительные средства НСПВС. Нестероидные противовоспалительные средства широко применяют для лечения воспалительных, ревматических заболеваний, артритов, растяжений мышц, головных болей и др. Большинство из них производные пиразолона и пиразолидина, а также карбоновых кислот, таких как антраниловая. Рис. Эти вещества обладают сходным спектром фармакологического действия, вызывают противовоспалительный, анальгезирующий и жаропонижающий эффекты. Механизм их действия связан в значительной степени с понижением активности ферментного комплекса, осуществляющего превращение арахидоновой кислоты в коротко живущие пероксиды, из которых образуются простагландины, участвующие в патогенезе воспаления. Кроме того, нестероидные противовоспалительные средства препятствуют высвобожден иго лизосомалытых ферментов, нарушают окислительное фосфорилирование в очаге воспаления и т. Рассмотрим механизм действия НСПВС несколько подробнее 3. Для этого нужно иметь представление о том, что происходит при воспалительном процессе. Воспаление это сложный процесс, одним из проявлений которого является синтез простагландинов. Рис. Они различаются между собой положением заместителей и двойных связей в циклопентановом кольце и боковых цепях. Простагландииы синтезируются из полиненасыщенных жирных кислот в ответ на биологический стимул. В процессе синтеза сначала происходит окисление кислородом ненасыщенной кислоты I, катализируемое ферментом циклооксигеназой, а затем образуется пероксидный мостик И и циклопентановое кольцо III Рис. Далее, с участием других ферментов образуются устойчивые простагландины 4. Рис. Поскольку одной из физиологических функций простагландинов является повышение температуры тела, то блокировка синтеза этих веществ автоматически влечет за собой ингибирование всего воспалительного процесса 5. Рис. Схема синтеза простагландинов. Рис. Следует отметить, что большая часть исследуемых объектов представляют собой подкласс ИСПВС, прототипом которого является ибупрофен. Энантиомеры профенов существенно отличаются друг от друга по фармакодинамическим и фармакокинетическим свойствам 6. Известно, что ь именно 5профены ингибируют простагландинсинтетазу. Вплоть до начала х годов XX века 5энантиомер считался эутомером биологически активным энантиомером профенов, тогда как I форма дистомером биологически инертным энантиомером 7. В действительности, профены обычно применяются в виде рацематов, исключение составляет напроксен ввиду нежелательных побочных эффектов, вызываемых формой. Тем не менее, i viv некоторые профены могут претерпевать однонаправленное превращение Яформы в 5, что
приводит к энантиомерному избытку 5формы в процессе приема лекарства. Предполагалось, что этот уникальный процесс увеличивает эффективность рацематов профенов как хиральных лекарств. Однако, как оказалось, это не всегда улучшает терапевтический эффект и зачастую приводит к неопределенности в реальной дозе активной 5формы. Таким образом, энантиомер способен производить фармакологический и токсикологический эффекты, а значит всестороннее изучение как чистых энантиомеров, так и рацематов необычайно важно.