Конструирование химических соединений, обладающих противовоспалительными свойствами, методом теории распознавания образов

• Автор: Мухаметов, Азат Дилшатович
• Шифр специальности: 02.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 202 с. : ил.

Введение

I. Литературный обзор

1.1 Системы и методы анализа связи структура активность

1.1.1 Основные подходы и методы С8АЯ

1.1.2 Система прогноза БАЯГ

1.1.3 Докинг подходы к созданию новых лекарств

1.2 Особенности механизма проявления биологической активности противовоспалительных лекарственных средств

1.2.1 Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства

1.2.2 Стероидные противовоспалительные лекарственные средства

1.3 Поиск новых нсстероидных противовоспалительных лекарственных средств

1.3.1 Химическая классификация и направления модификации

1.3.2 Приложение вычислительных методов к нестероидным противовоспалительным лекарственным препаратам
1.4 Поиск противовоспалительных средств стероидного типа
1.4.1 Классификация и известные закономерности
1.4.2 Вычислительные методы анализа АЯ в приложении к стероидным противовоспалительным соединениям
II. Экспериментальная часть
2.1 Методика работы с системой 8АЯП
2.2 Особенности формирования отдельных моделей распознавания
2.2.1 Модель прогноза селективности ингибирования изомерных форм циклооксигеназ нестероидными противовоспалительными лекарственными препаратами
2.2.2 Модель прогноза эффективности противовоспалительного действия нестероидных противовоспалительных лекарственных средств
2.2.3 Формирование совместной модели по селективности и эффективности
2.2.4 Модель прогноза противовоспалительной активности стероидных структур
2.4 Выбор и обоснование метода расчета
2.4.1 Модель прогноза селективности ингибирования изоформ циклооксигеназ
2.4.2 Модель прогноза эффективности противовоспалительного действия нестероидньтх противовоспалительных лекарственных средств
2.4.3 Модель прогноза противовоспалительной активности стероидных структур ,
2.5 Методики биологических испытаний
III. Результаты и обсуждение
3.1 Модель по селективности действия нсстероидных противовоспалительных лекарственных препаратов
3.1.1 Формирование модели прогноза
3.1.2 Изучение взаимосвязи структура активность
3.1.3 Оптимизация структур
а Оптимизация структуры индометацина
3. 2 Модель но эффективности действия нес герондных противовоспалительных лекарственных препаратов
3.2.1 Формирование модели прогноза
3.2.2 Изучение взаимосвязи структура активность
3. 3 Совместная модель по селективности и эффективности действия нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов
3.3.1 Комплексный анализ связи структураактивность
3.3.2 Конструирование структур оптимизация
а Оптимизация структуры диклофенака
б Оптимизация структуры парацетамола
3.4 Модель прогноза противовоспалительной активности стероидных структур
3.4.1 Формирование модели прогноза
3.4.2 Анализ признакового пространства
3.4.3 Конструирование структур оптимизация
а Оптимизация структуры дезоксикортикостерона
IV. Выводы
V. Литература
VI. Приложения
ПРИЛОЖЕНИЕ 1. Подготовка исходных данных
а Модель прог ноза селективности ингибирования изоформ циклооксигеназ нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами
б Модель прогноза эффективности противовоспалительного действия нестероидных противовоспалительных лекарственных средств
в Модель прогноза противовоспалительной активности стероидных структур
ПРИЛОЖЕНИЕ 2. Результаты биологических испытаний 4фторфенил метилсульфона
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ЗЭАК. количественная взаимосвязь структура активность
НПВЛС нестероидные противовоспалительные лекарственные средства СПВП стероидные противовоспалительные препараты ВСА взаимосвязь структура активность
ТРО теория распознавания образов
ККСА количественная корреляция структура активность
ФХС физикохимические свойства ЛД летальноя доза необходимая для смертности ПВС противовоспалительные лекарственные средства НПВС нестероидные противовоспалительные средства СПВС стероидные противовоспалительные средства ЦОГ циклооксигеназа
НПВП нестероидные противовоспалительные препараты ЦНС центральная нервная система Г1Г простагландины
1С ТДОГ1 константа ингибирования данным веществом циклооксигеназы
1С ЦОГ2 константа ингибирования данным веществом циклооксигеназы
1С ЦОГ1 ЦОГ2 отношение констант ингибирования циклооксигеназы1 к константе ингибирования циклооксигеназы
ЖКТ желудочнокишечный тракт
ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота
РНК рибонуклеиновая кислота
ГК глюкокортикоиды
ХС химические структуры
РНП решающий набор признаков
ФД фрагментарные дескрипторы
МС модель прогноза селективности действия нестероидных противовоспалительных лекарственных средств
МЭ модель прогноза эффективности действия нестероидных противовоспалительных лекарственных средств
ПВА противовоспалительная активность ПВД противовоспалительное действие
ЭА эталон активных структур в методе теории распознавания образов ЭВ эталон неактивных структур в методе теории распознавания образов
Введение


Это во многом обусловлено тем, что высокоэффективные подходы генерации протеиновых конформаций менее развиты, чем лигандовых, хотя и нашли применение некоторые подходы с учетом непосредственно области связывания рецептора, включающие методы молекулярной динамики и МонтеКарло, библиотеки конформеров, протеиновые решеточные гридовые модели. Важным этапом докинга является оценка энергий связи сгенерированных конформаций лиганда с рецептором ферментом, а также ранжирование этих лигандов по данному критерию скоринг. Для этого используются три типа счетных функций основанные на силе поля, эмпирические, и основанные на знаниях табл. Таблица 1. Силополевые счетные функции обычно суммируют две энергии энергию взаимодействия рецептора с лигандом, и внутреннюю энергию лиганда включая стерические взаимодействия, индуцированные связыванием. Большинство силонолевых счетных функций рассматривают только одиночную протеиновую конформацию, что дает возможность избежать пересчетов внутренней энергии протеина, заметно упрощающее расчет. Взаимодействия между лигандом и рецептором наиболее часто описываются с использованием вапдерваальсовых и электростатических термов. Функция внутренней энергии лиганда типично очень схожа с соответствующей функцией для расчета протеинлигандового взаимодействия, но включает дополнительные термы. Эмпирические счетные функции калибруются по экспериментальным данным энергии связывания и конформационной энергии, и представляются в виде суммы нескольких параметризованных функций, как было впервые предложено Боомом . Дизайн эмпирических счетных функций основывается на идее, что энергии связывания могут быть представлены как сумма индивидуальных некорелируемых термов. Коэффициенты для различных термов берутся из результатов регрессионного анализа с использованием экспериментально определенных энергий связывания, и, по возможности, рентгеноструктурной информации. Достоинством эмпирических функций является простота оценки их термов но они основаны на приближениях, схожих с силополевыми функциями, а недостатком зависимость от молекулярных наборов данных, использованных для выполнения регрессионного анализа и калибровки. Счетные функции, основанные на знаниях, предназначены для представления скорее экспериментальных структур, чем энергий связывания. В них комплексы протеинлиганд моделируются с использованием относительно простых парных потенциалов межатомного взаимодействия. Число межатомных взаимодействий определяется в зависимости от их молекулярного окружения. Таким образом, также, как и эмпирические методы, счетные функции основанные на знаниях пытаются описать эффекты связывания, которые сложно точно смоделировать. Примерами их реализации является X , комбинирующая счетные функции, аналогичные , , , и xX. Однако их потенциальная ценность может быть ограничена, если термы в разных счетных функциях существенно совпадают, и тогда такой счет только увеличит уровень ошибок, а не уменьшит их. Компьютерный скрининг структур является обогащающим процессом при этом, как правило, не возникает необходимости в точно рассчитанных энергиях и тщательно подобранных функциях. Однако, даже очень быстрые докинговые и расчетные методы обычно требуют до десятков секунд на структуру для полного конформационного поиска и становится фактически невозможным в присутствии миллионов соединений в базе данных, и большое значение получает предварительное сокращение базы отобранных структур, с применением как результатов расчетов, так и визуального интуитивного подхода исследователя. Кроме идентификации активных структур в исходных библиотеках данных, техники докипга все более используются в процессе оптимизации базовых структур соединенийлидеров. При этом может применяться гак называемый метод заякоренного поиска , моделирующий модификации соединений на предопределенном ядерном фрагменте соединениялидера. В качестве базовой конформации используется конформация комплекса лигандрецептор, выявленная экспериментально на основе рептгеноструктурных методов. Вообще же, комбинация докинга и дизайна библиотек аналогов предлагает обещающий путь к ведению оптимизации структуры соединениялидера. Этот подход примечателен тем, что докинг и счет далее не затрудняются в предсказании базовой модификации лидера, а скорее определяют области и группы для экспериментальной модификации.