Физико-химические закономерности образования металлокомплексов ионов некоторых s-,d- и f-элементов с гепарином

• Автор: Семенов, Артем Николаевич
• Шифр специальности: 02.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Тверь
• Количество страниц: 130 с. : ил.

Содержание

Список сокращений и условных обозначений, использованных в диссертации

1. Введение

2. Литературный обзор

2.1. Гепарин. Общие сведения. Структура мономерного звена

2.2. Координационные возможности гепарина.

2.3. Молекулярные и интерполиэлектролитньге комплексы гепарина

2.4. Ионы лантаноидов в биосистемах.

2.5. Ионы кальция и магния в биосистемах

2.6. Биометаллы скэлементы 7п, Си, Ее, Со, , Мл

2.6.1. Биологическая роль ионов цинка.

2.6.2. Биологическая роль ионов меди.
2.6.3. Биологическая роль ионов железа.
2.6.4. Биологическая роль ионов кобальта, никеля и марганца
2.7. Метод математического моделирования МММ применительно к исследованию сложных равновесий в растворе. Комплекс вычислительных программ АиТОЕСНЛЬ
2.7.1. Прямая задача равновесий
2.7.2. Обратная задача равновесий
2.7.3. Описание алгоритма автоматизированного поиска адекватной модели равновесной системы неизвестного молекулярного состава АиТОЕОШЬ.
2.8. Калибровка стеклянного электрода при рНметрическом титровании.
3. Экспериментальная часть
3.1. Кислотноосновные свойства гепарина
3.2. Сравнительный анализ комплексообразования ионов кальция и магния с высоко и низкомолекулярным гепарином.
3.3. Комплексообразование ионов редкоземельных элементов с высокомолекулярным гепарином
3.4. Расчет химических равновесий в системах МепЫа4НсрН Меп Си2, Ъп2 2, Со2, Ие3, Мп2.
3.4.1. Оценка влияния высокомолекулярного гепарина на химические равновесия МептЫа4НерН Ме,, Са2, К2, Си2, 2, 2, Со2, Ре3, Мп2 в плазме крови на примере модельной системы.
4. Заключение
Выводы.
Научная новизна
Практическая значимость.
Реализация результатов.
Апробация результатов работы на конференциях.
Публикации в журналах, рекомендованных ВАК.
Публикации в других научных журналах.
Список литературы


В живых организмах гепарин синтезируется в виде протеогликана, состоящего из белка серглицин, с которым ковалентно связаны многочисленные линейные полисахаридные цепочки гепарина 8. После синтеза полисахаридные цепочки гепарина могут разрываться в определенных местах, образуя полидиспсрсную смесь более коротких цепочек полисахаридов с молекулярными весами в интервале 0 Да. В таком виде гепарин обычно содержится в гранулах тучных клеток в виде комплексов с основными протеолитическими ферментами протеазами. Средняя молекулярная масса цепей так называемого высокомолекулярного гепарина ВМГ составляет 0 Да, а низкомолекулярного, или фракционированного гепарин , получаемого путем ферментативной деполимеризации из , всего лишь Да. В е годы было обнаружено, что при деполимеризации обычного гепарина закономерно снижается его способность удлинять АЧТВ, при этом его способность инактивировать фактор Ха сохраняется1 2. Дальнейшие исследования показали, что молекулы гепарина, содержащие меньше сахаридных остатков молекулярная масса меньше Да, не влияют на инактивацию тромбина антитромбином III, но сохраняют способность катализировать инактивацию фактора Ха. По меныией мере сахаридных остатка должно быть в молекуле гепарина что соответствует молекулярной массе около. Да, чтобы он мог ускорять инактивацию тромбина антитромбином III 2. Иными словами, низкомолекулярные фракции гепарина молекулярная масса меньше Да обладают способностью нейтрализовать лишь фактор Ха, не изменяя при этом активности тромбина т. Па. Учитывая место тромбина и фактора Ха в коагуляционном каскаде, можно ожидать, что в соответствии с усилительным механизмом образование одной молекулы фактора Ха приведет к образованию множествамолекул тромбина 2. Отсюда следует, что для торможения процесса свертывания крови, на стадии образования фактора Ха требуется значительно меньше гепарина, чем на стадии образования тромбина. Как показывают расчеты, связывание 1 ЕД фактора Ха антитромбином предотвращает образованию ЕД тромбина 2. Ха антитромбином III. При одинаковой антитромботической активности низкомолекулярные фракции гепарина обладают целым рядом преимуществ перед высокомолекулярными его фракциями. Благодаря этим преимуществам низкомолекулярные гепарины в последние годы получили довольно широкое распространение 2. Таблица 2. Данные литературы о молекулярной массе и биологической активности различных низкомолекулярных гепаринов разноречивы см. М. vi, , г. Данные в литературе отсутствуют. Во второй половине х годов несколькими фармацевтическими фирмами были созданы различные препараты низкомолекулярных гепаринов. Для получения низкомолекулярных гепаринов используются1 разные методы ферментативной или химической деполимеризации обычного гепарина, которая неизбежно сопровождается его частичным десульфатированием, а значит, и снижением антикоагулянтной активности 2. Фармацевтические препараты низкомолекулярных гепаринов имеют молекулярную массу от до Да табл. Для получения НМГ из ВМГ наиболее длинные полисахаридные цепочки разбиваются на короткие, обладающие меньшей молекулярной массой. Одним из способов получения НМГ является ферментативная деполимеризация. В качестве ферментов могут быть использованы три разновидности гепариназы I, II, III, вырабатываемые бактериями vi i 9. В результате обработки ими ВМГ происходит разрыв гликозидных связей, приводящий к появлению у моносахарида уроновой кислоты ненасыщенной связи между атомами углерода 4,5 и оставляющий реакционноспособными все сульфоновые группы глюкозамина. Информация о виде изомера уроновой кислоты I или при этом теряется. Рис. Гепариназой I. Особенность воздействия этого фермента на полисахаридные цепочки заключается в том, что он разрушает исключительно агликозидную связь между моносахаридом I2 и одним из следующих глюкозаминов , 6, 3, 6. Возможно также воздействие рассматриваемого фермента на гликозидную связь с 2 для сильно сульфатированных участков цепочки. Однако, при подборе соответствующих условий проведения эксперимента 9 этот путь протекания реакции можно исключить.