Термодинамические характеристики кристаллов и растворов производных антраниловой и (2-анилинофенил)уксусной кислот

• Автор: Суров, Артем Олегович
• Шифр специальности: 02.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Иваново
• Количество страниц: 176 с. : ил.

Оглавление

Список обозначений.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА I. КРИСТАЛЛИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ МОЛЕКУЛЯРНЫХ

КРИСТАЛЛОВ ФЕН АТОВ

1.1. Основы фармацевтического действия фенаматов

1.2 Описание кристаллических структур фенаматов.

1.2.1 Дифениламин

1.2.2 фенилантраннловая кислота

1.2.3 Флуфенамовая кислота.

1.2.4 Нифлумовая кислота.
1.2.5 Мефеиамовая кислота
1.2.6 Толфеиамовая кислота.
1.2.7 Диклофенак.
1.3 Полиморфизм.
1.3.1 Энантиогропные и монотропные полиморфные переходы
1.3.2 Методы получения различных полиморфных модификаций фенаматов и
их свойства.
1.4 Некоторые методы оценки энергии межмолскулярных взаимодействий в молекулярных кристаллах
1.4.1 Силовые поля.
1.4.2. Поверхности Хиршфельда
ГЛАВА II. СРЕДЫ И РАСТВОРИТЕЛИ
II. 1 Водные буферные растворы с физиологическими значениями .
.2 нОктаиол
И.2.1 Коэффициент распределения ноктанол вода.
.3 нГексан.
ГЛАВА 1. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ.
III. 1 Метод переноса вещества инертным газомносителем.
III. 1.1.Установка для измерения давления насыщенного пара молекулярных
кристаллов.
III. 1.2. Расчет давления насыщенного пара и термодинамических параметров
сублимации.
III. 1.3. Процедура пересчета экспериментальных значений энтальпий
сублимации к стандартным условиям
1.2. Определение растворимости методом изотермического насыщения
1.3. Методика определения коэффициентов распределения вещества между двумя несмешивающимися растворителями.
Ш.4. Дифференциальная сканирующая калориметрия
III.5. Калориметрия растворения.
III.6. Рентгеноструктурный анализ
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
ГЛАВА IV. АНАЛИЗ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ МОЛЕКУЛЯРНЫХ КРИСТАЛЛОВ ФЕНАМАТОВ
IV. 1. Термодинамика сублимации фенаматов
IV.2. Термодинамика полиморфных переходов в молекулярных кристаллах
фенаматов
IV.3. Анализ упаковочных энергий кристаллов фенаматов и их полиморфных
модификаций.
IV.4. Анализ межмолекулярных взаимодействий в кристаллах различных
полиморфных модификаций фенаматов на основе поверхностей Хиршфелда
IV.4.1. Флуфенамовая кислота.
1V.4.2. Мефенамовая кислота.
IV.4.3. Диклофенак.
IV.4.4. Толфенамовая кислота.
IV.5. Оценка конформацнонных напряжений в молекулах фенаматов.
ГЛАВА V. ТЕРМОДИНАМИКА РАСТВОРЕНИЯ, СОЛЬВАТАЦИИ И РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ФЕНАМАТОВ.
V.. Термодинамические характеристики растворения и сольватации ионной и молекулярной форм молекул фенаматов
V.2. Термодинамические характеристики растворения и сольватации молекул
фенаматов в нгексане
V.3. Термодинамические характеристики растворения и сольватации молекул
фенаматов в ноктаноле.
V.4. Анализ коэффициентов распределения ноктанол буферный раствор
V.5. Термодинамические характеристики процесса переноса молекул фенаматов в
различных средах.
V.5.1 Термодинамические параметры процессов прогонирования.
V.5.2 Анализ специфических и неспсцифичсских взаимодействии фенаматов с
растворителя ми.
V.5.3. Исследование процессов переноса фенаматов из буфеных растворов в
ноктанол.
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Карбоксильная i является основным центром связывания данных соединений с белками в плазме крови. В основном фенаматы используются как легкие болеутоляющие и лишь иногда для лечения воспалительных заболеваний. Следует также отметить, что в последнее время появляется большое количество исследований, посвященных влиянию молекул фенаматов на проводимость ионных каналов в различных тканях человека 4. Таким образом, существует вероятность применения фенаматов в качестве эффективных лекарственных средств от болезни Альцгеймера. Т.2 Описание кристаллических структур фенаматов Одним из важнейших этапов па пути исследования молекулярных кристаллов 1 является анализ рентгеноструктурных данных от монокристаллов. Знание кристаллической структуры вещества открывает новые возможности для дизайна соединений. Не менее важной областью применения результатов рентгеноструктурного эксперимента является компьютерная химия, т. Водородные связи играют важную роль в образовании архитектуры кристаллов, причем, существенным является не только сила водородного связывания, но и топология образующихся сеток. Поэтому, прежде чем приступить к описанию кристаллических структур фснаматов, необходимо ввести понятие о графе водородных связей. Общепринятое сейчас обозначение графов водородных связей было введено Эттер , дополнено и развито Бернштейном . Цель данных графов описание топологии сеток водородных связей и выделение общих закономерностей образования молекулярных агрегатов в кристаллах. Граф водородных связей, в общем случае, обозначается как Сг, где 7 определяет тип системы водородных связей, а и с1 число акцепторов и доноров, участвующих в образовании водородной связи, общее число атомов, вовлеченных в данную систему. Выделяют четыре типа графов водородных связей , С, Я и . Все они показаны на рис. КО
1 1 1 1 Н й 0 1 . СН3 оэС сн
С 2 к 8 в
Рис. Внутримолекулярная водородная связь обозначается 5. Бесконечным межмолекулярным цепям водородных связей соответствует символ С. Межмолекулярные кольца обозначаются Я. Символу соответствуют конечные нециклические межмолекулярные водородные связи диады. Нижний и верхний индексы опускают в тех случаях, когда оба значения равны единице, как, например, для , С и . Число атомов, вовлеченных в систему водородных связей, также опускают в том случае, если данная система состоит только из двух атомов донора и акцептора, что соответствует О. Систему водородных связей, содержащую один уникальный тип водородной связи, отличающийся от других типов химической природой иили симметрией донорных и акцепторных атомов, называют мотивом. Определение мотивов в соответствии с одним из четырех типов, указанных выше, дает описание сетки водородных связей первого уровня. Если структура содержит два различных мотива а и Ь, в этом случае возможно образование сетки Еюдородных связей типа аЬ, или сетки водородных связей второго уровня рис. Три различных типа водородных связей образуют сетки водородных связей третьего уровня и т. Рис. Благодаря своему строению, фенаматы являются конформационно подвижными молекулами. С С2 Сз Оь Т2 С4 С С2 т3 С5 С. Рис. Однако внутримолекулярная водородная связь 1 Н1. О1 значительно стабилизирует положение карбоксильной группы относительно плоскости бензольного кольца, что приводит лишь к незначительным изменениям значений торсионных углов Т1 и Т2. Так, для всех молекул фенаматов значение угла Т1 близко к 0, а значение угла т2 близко к 0. Большими степенями свободы обладает торсионный угол т3. Вращение второго бензольного кольца вокруг связи 10. Н2 и Н3. Таким образом, ответственность за конформационное состояние молекулы между углами ть т2 и т3 распределена неравномерно. Следовательно, необходимо ввести новый параметр, который, с одной стороны, наглядно показывал бы разницу в копформационных состояниях как отдельных молекул фенаматов, так и между полиморфными модификациями, с другой, учитывал особую подвижность угла т3, по сравнению с X и х2. В качестве такого параметра был выбран угол между плоскостями фенильных колец а.