Физико-химические свойства кристаллов и растворов производных бензамида и ацетанилида

• Автор: Манин, Алексей Николаевич
• Шифр специальности: 02.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Иваново
• Количество страниц: 172 с. : ил.

Оглавление

Список обозначений

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА I. СТРУКТУРНЫЕ И ФИЗИКОХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ИССЛЕДУЕМЫХ ВЕЩЕСТВ

1.1. Выбор объектов

1.2. Кристаллические структуры изучаемых соединений

1.2.1. Изомеры ацетамидобензойных кислот

1.2.2. Изомеры гидроксибензамидов

1.3. Способы увеличения растворимости плохо растворимых лекарственных соединений

1.3.1. Влияние кристаллической формы на растворимость и биодоступность лекарственного соединения
1.3.2. Высокоэнергетические материалы аморфные формы
1.4. Фармацевтические сокристаллы
1.4.1. Терминология, применяемая для описания сокристаллов
1.4.2. Дизайн сокристаллов
1.4.3. Обзор методик получения сокристаллов
1.4.4. Использование тройных фазовых диаграмм для получения сокристаллов
1.4.5. Механохимия и сокрисгаллизация
ГЛАВА II. СРЕДЫ И РАСТВОРИТЕЛИ
П. 1. Вода
II.2. нОктанол
П.З. нГексан
ГЛАВА III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ
III. 1. Метод переноса вещества инертным газомносителем
III. 1.1. Установка для измерения давления насыщенного пара молекулярных кристаллов
III. 1.1.1. Проектирование и сборка установки.
1.1.1.2. Выбор рабочей зоны печи
III. 1.1.3.Калибровка установки по рекомендованным ИЮПАК веществам
III. 1.2. Расчет давления насыщенного пара и термодинамических параметров
сублимации
III. 1.3. Процедура пересчета экспериментальных значений энтальпий
сублимации к стандартным условиям
1.2. Определение растворимости методом изотермического насыщения
Ш.2.1. Определение растворимости сокристалла
1.3. Методика определения коэффициентов распределения вещества между двумя несмешивающимися растворителями
1.4. Денсиметрические измерения
1.5. Дифференциальная сканирующая калориметрия
1.6. Метод тонкой перемолки
1.7. Рентгеноструктурный анализ
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
ГЛАВА IV ИЗУЧЕНИЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ ФОРМ ИССЛЕДУЕМЫХ
СОЕДИНЕНИЙ
IV. 1. Рснттеноструктурные исследования 4гидроксибснзамида и его
кристаллогидрата
IV. I. I. Рснтгсноструктуриые исследования 4гидроксибензамида
IV. 1.2. Рентгеноструктурные исследования гидрата 4гидроксибензамида
1V.2. Процессы сублимации выбранных соединений
IV.2.1. Термодинамика сублимации гидроксибснзамидов
IV.2.2. Термодинамика сублимации ацетамидобензойных кислот
IV.3. Термохимические и рентгеноструктурные исследования кристаллогидратов и 3 негидратированной формы 4гидроксибснзамида
IV.3.1. Изучение процессов дегидратации кристаллогидратов
IV.3.2. Определение энергий кристаллических решеток гидратов и 6 негидратированной фазы
ГЛАВА V. ТЕРМОДИНАМИКА РАСТВОРЕНИЯ СОЛЬВАТАЦИИ И
РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ И БЕНЗАМИДА
V Термодинамические характеристики растворения и сольватации изомеров 9 гидроксибспзамида и ацетамидобензойной кислоты
V. 1.1. Термодинамические характеристики растворения и сольватации 9 производных бензамида и бензойной кислоты в воде
V. 1.2. Термодинамические характеристики растворения и сольватации
молекул гидроксибснзамида и ацетамидобензойной кислоты в лгексане.
V. 1.3. Термодинамические характеристики растворения и сольватации
молекул гидроксибснзамида и ацетамидобензойной кислоты в октаноле.
V.2. Термодинамические характеристики процесса переноса молекул изомеров
гидроксибензамида и ацетамидобензойной кислоты в различных средах
У.З.Парциальныс мольные объемы объектов исследования в ноктаноле при
температуре 8. К
ГЛАВА VI. СКРИНИНГ СОКРИСТАЛЛОВ МЕДИЦИНСКОГО
НАЗНАЧЕНИЯ
VI. 1. Поиск сокристаллов на основе производных бензойной кислоты и бензамида с 9 применением ДСК метода
VI.2. оиск сокристаллов на основе производных бензойной кислоты и бензамида с 6 применением метода изменения температуры насыщения
У1.3. Структурные и физикохимические свойства сокристалла 2
гидроксибензамида и 4ацетамидобснзойной кислоты
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Выделение активных компонентов салицилатов произошло в начале го века, и связано с успехами химии и развитием химической промышленности в Европе. После этого последовал синтез салициловой и ацетилсалициловой кислот, которые 0 лет спустя были очень успешно коммерциализированы фирмой с торговой маркой Аспирин. Коммерческое использование жаропонижающихболеутоляющих агентов было начато в х годах 2. В настоящее время имеется большой арсенал НСПВС более наименований, а в практической медицине используется для лечения болсс созданных на их основе лекарственных средств. Большинство препаратов группы ЫСПВС относится к кислотным противовоспалительным соединениям, названным так потому, что они являются производными органических кислот и являются слабыми кислотами с рКа 4. За последние лет количество НСВС возросло и сейчас данная группа насчитывает большое число препаратов, отличающихся по химической структуре, особенностям действия и применения. На данный момент в класс НСПВС входят оригинальные лекарственные средства, которые по химической структуре подразделяются на несколько групп производные салициловой, индоловой, гетероарилуксусной, пропионовой и эноликовой кислот и др. Во многих статьях, опубликованных недавно, рассматриваются различные свойства производных бензойной кислоты. Как известно, бензойная кислота и ее соли обладают высокой бактерицидной и бактериостатической активностью, резко возрастающей с уменьшением среды. Большое практическое значение имеют производные бензойной кислоты. Многие из них применяются как в медицине, так и в других сферах жизнедеятельности человека. Несмотря на то, что в настоящее время разрабатывается большое количество соединений, существуют соединения, о структуре и свойствах которых неизвестно практически ничего. Данная работа является продолжением исследований нестероидных противовоспалительных соединений, ведущихся в нашей лаборатории. В качестве объектов для изучения были выбраны группы ацетамидобензойных кислот Рис 1. Рис 1. Листам и добензойные кислоты б основном известны, как продукты метаболизма аминобензойной кислоты . Выбор 2,3,4ацетамидобензойных кислот в качестве объектов изучения был обусловлен тем, что они являются родственными соединениями ряда ацетаминофенов, а так же фенацетина и ацетанилида, исследованных нами ранее 7,8. Хотелось бы проанализировать влияние особенностей структурнородственных соединений на физикохимические свойства твердых тел и растворов. Рис. Наиболее известным соединением в группе гидроксиизомеров бензамида является 2гидроксибензамид салициламид он относится к группе салсалатов, в числе которых аспирин, салициловая кислота I. Салициламид является амидом салициловой кислоты и обладает болеутоляющими, жаропонижающими и седативными успокаивающими свойствами. Несмотря на то, что этот препарат имеет низкую фармацевтическую активность, он используется в качестве модельного лекарственного соединения в фармацевтических и метаболических исследованиях. Салициламид не гидрализуется в салицилат в теле человека и может довольно долго находиться в чистом виде, кроме того, некоторые салсалаты могут преобразовываться в салициламид в теле человека. Концентрация салициламида в плазме значительно ниже концентрации эквивалентной дозы натриевой соли салицилата 1. Рис. Термодинамические параметры процессов сублимации твердых веществ определяются их кристаллическим строением, поэтому в данном разделе мы попытались проанализировать структуры используемых в работе молекулярных кристаллов ацстамидобензойных кислот и гидроксибензамидов. Изомеры ацетамидобензойной кислоты 2аиетамидобеизойная кислота 2ЛсАтВЛ Впервые изучение кристаллической структуры 2ацетамидобензойной кислоты проводилось в году 9. А в году исследовалось влияние акцепторов водородной связи на модель упаковки карбоксильных кислот и амидов, а так же рассматривалась структура 2АсАшВА . Исследования кристаллической структуры 2АсАтВА проводились и годами ,. Для нашей работы использовались данные из работы Раджниканта , в которой монокристаллы 2АсАтпВА были получены кристаллизацией из этанольного раствора.