Физико-химические свойства кристаллов и растворов производных сульфонамида

• Автор: Рыжаков, Алексей Михайлович
• Шифр специальности: 02.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Иваново
• Количество страниц: 160 с. : ил.

Оглавление

Список обозначений

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА I. СТРУКТУРНЫЕ И ФИЗИКОХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ИССЛЕДУЕМЫХ ВЕЩЕСТВ

1.1. Биологическая активность сульфонамидов

1.2. Подходы к описанию сеток водородных связей

1.3. Кристаллическое строение сульфонамидов

1.4. Сублимационные и термофизические свойства сульфонамидов

1.5. Физикохимические свойства растворов сульфонамидов

1.6. Методы молекулярной механики

ГЛАВА II. СРЕДЫ И РАСТВОРИТЕЛИ
II. 1. Водные буферные растворы с физиологическими значениями
.2. 1Октанол
.3. Система вода 1октанол лекарственное соединение
ГЛАВА III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ
III. 1. Метод переноса вещества инертным газомносителем
III. 1.1. Установка для измерения давления насыщенного пара
молекулярных кристаллов
III. 1.2. Расчет давления насыщенного пара и термодинамических параметров сублимации
III.2.3. Процедура пересчета экспериментальных значений энтальпий сублимации к стандартным условиям
Ш.2. Определение растворимости методом изотермического насыщения
1.3. Дифференциальная сканирующая калориметрия
Ш.4. Рентгеноструктурный анализ
III.5. Характеристика изучаемых веществ
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
ГЛАВА IV. АНАЛИЗ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ МОЛЕКУЛЯРНЫХ КРИСТАЛЛОВ СУЛЬФОНАМИДОВ
IV. 1. Рентгеноструктурный анализ исследуемых кристаллов.
IV. 1.1 Анализ сеток водородных связей
IV.2 Анализ фрагментарных вкладов в энергию кристаллических решеток
IV.3. Термодинамика сублимации сульфонамидов 5 ГЛАВА V. ТЕРМОДИНАМИКА РАСТВОРЕНИЯ, СОЛЬВАТАЦИИ И РАСПРЕДЕЛЕНИЯ СУЛЬФОНАМИДОВ
V. 1. Термодинамика процессов растворения и сольватации сульфонамидов в буфере р I 7.4 и 1 октаноле
У.2. Термодинамические характеристики процессов переноса молекул
сульфонамидов из буферной среды в 1октанол
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Для большого количества сульфонамидов биологическая мишень хорошо известна, однако, в некоторых случаях, особенно для новых типов соединенийлидеров, молекулярные механизмы достижения противораковой активности менее понятны. В результате скрининга большого количества синтезированных сульфонамидов удалось получить потенциальные ингибиторы роста различных раковых клеточных линий, некоторые из которых удовлетворяют условиям клинических исследований 7, , . Антивирусная активность сульфонамидов проявляется при ингибировании определнных протеаз и интеграз . Среди клинически используемых на данный момент антивирусных сульфонамидов можно назвать делавирдин, ампренавир, типранавир, а также различные комбинации сульфонамидных производных с тримегопримом. Таким образом, данный класс соединений представляет собой большой потенциал для разработки универсальных лекарственных препаратов, обладающих широким спектром фармацевтического действия. Взаимодействие между молекулами обуславливается межмолекулярными силами, чьи энергетические и геометрические свойства менее понятны, чем классические химические связи между атомами. Водородные связи ВС изучены более подробно по сравнению со многими другими типами межмолекулярных взаимодействий. Однако методы, которые используются для прогнозирования и характеристики сеток водородных связей при образовании молекулярных агрегатов в микроскопической шкале или кристаллов в макроскопической шкале, неоднозначны. Один из наиболее перспективных систематических подходов был предложен Эттер , которая применила теорию графов для распознавания и использования модели водородного связывания молекул в кристаллах. Бернштейн в своих работах развил и расширил идеи Эттер. Наборы графов описывают топологическую структуру водородносвязянных кластеров и число вовлечнных доноров и акцепторов. Символ графа О описывает структуру водородного связывания и может быть одним из четырх типов Б, С, Я и О. Рис. Различные типы графов водородной связи. Рисунок взят из . Как показано на рис. С относится к бесконечным межмолекулярным водородным цепям, к межмолекулярным кольцам, обозначает нециклические межмолекулярные диады и другие водородносвязанные кластеры. Верхний и нижний индексы опускаются в наборе графа, когда оба значения одинаковы, как, например, в случаях с , С и , приведенных на рисунке. Символ г так же опускается пример с , если в структуру вовлечены только донорные и акцепторные атомы. Граф, содержащий один единственный тип водородной связи, называется мотивом . Перечень всех мотивов, представленных в графе, определяет сетку водородных связей. Топология графа, состоящего из одного мотива, соответствует сетке водородных связей первого уровня, двух второго и т. Представление сеток различного уровня проиллюстрировано на рис. В этом примере представлены два типа водородной связи в одном амидный протон верхней молекулы связан с ароматическим азотом нижней молекулы, а в другом амидный протон нижней молекулы связан с сульфанильным кислородом верхней молекулы. Каждый из этих мотивов может быть описан набором графов . Рис. Пример различных уровней сегок водородных связей. Сетка первого уровня содержит два одинаковых мотива ,. Сочетание фрагментов в сетке второго уровня приводит к образованию кольца, включающего два донора, два акцептора, и в сумме восемь атомов. В результате сетка второго уровня определяется как Ы2г8 . Анализ структур водородного связывания посредством этих четырех простых комбинаций дает возможность для их идентификации. Т.е. К настоящему времени сформулировано ряд правил, согласно которым происходит образование водородной связи в твердой фазе. Первое правило было разработано Донохью. Он обнаружил, что все доступные в молекуле доноры протона будут участвовать в водородном связывании в кристаллической структуре . Второе правило аналогично первому все акцепторы протона будут задействованы в образовании водородной связи при наличии доноров протона . Данное правило не соблюдается так строго, как первое. И, наконец, третье правило гласит, что все молекулы с высокой донорной и акцепторной способностью будут преимущественно образовывать водородную связь друг с другом .