Дескрипторы водородной связи и количественные модели "структура – свойство" органических соединений

• Автор: Григорьев, Вениамин Юрьевич
• Шифр специальности: 02.00.04
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Черноголовка
• Количество страниц: 315 с. : 13 ил.

Оглавление

Условные обозначения и сокращения .

Введение
Глава 1. Современное состояние в области моделирования острой токсичности i viv органических соединений. Обзор литературы

1.1. Общая схема моделирования

1.2. Биологические объекты. Токсичность. Источники данных

1.3. Дескрипторы .

1.4. Кластеризация молекул. Предобработка данных .

1.5. Отбор дескрипторов

1.6. Статистические методы моделирования .

1.7. Валидация моделей .

1.8. Модели токсичности
1.9. Экспертные системы
Выводы по главе
Глава 2. Экспериментальная часть .
2.1. Физикохимические данные
2.2. Биологические данные
2.3. Расчет, преобразование и отбор дескрипторов .
2.4. Меры сходства химических соединений .
2.5. Статистические методы исследования
2.6. Валидация моделей
2.7. Методика проведения спектральных и калориметрических измерений .
2.8. Планирование эксперимента и оценка термодинамических параметров
водородной связи по данным экспериментальных измерений .
2.9. Исходные вещества, реактивы и их квалификация .
Глава 3. Количественные характеристики протонодонорной и
протоноакцепторной способности органических соединений .
3.1. Энтальпийные и свободноэнергетические факторы водородной связи монофункциональных соединений
3.2. Энтальпийные и свободноэнергетические факторы водородной связи нолифункциональных соединений
3.2.1. Термодинамические и спектроскопические характеристики Нкомплексов фенола с фосфорилированными и тиофосфорилированными оксимами и факторы Нсвязи
3.2.2. Термодинамические и спектроскопические характеристики Нкомплексов дифторнитроацетанилидов с ГМФТА и факторы Нсвязи
3.2.3. Экспериментальные и рассчитанные на основе факторов Нсвязи термодинамические характеристики Нкомплексов дифторнитроацетанилидов с фосфорилированными оксимами
3.3. модель липофильности органических соединений .
3.4. Компьютерный программный комплекс .
Выводы по главе
Глава 4. модели острой токсичности органических соединений
4.1. Классификационные и регрессионные модели неполярного наркоза .
4.2. Классификационные и регрессионные модели полярного наркоза
4.3. Модель АЛБТ .
4.4. Модель
4.5. Модель ЛРМПК
Выводы по главе
Глава 5. Теоретические разработки в области исследования
количественной связи структура активность и структура свойство
5.1. Рекуррентная модель .
5.2. Фрактальная размерность гистограмм межатомных расстояний
5.3. Линейная динамическая модель
5.4. Ретардантная активность солей четвертичного аммония .
Выводы по главе
Заключение .
Список литературы


В публикации 4 используется предварительная кластеризация соединений на 4 группы на основе отношения . Авторами работы проведена группировка 8 органических молекул на 7 классов на основе четырех дескрипторов число ароматических колец, число алифатических колец, , максимальный порядок связи атома углерода. Эвклидова расстояния 0. Также для формирования кластеров находит применение метод НСА 0. Следует отметить, что при конструировании глобальных моделей токсичности предварительная кластеризация проводится не всегда. Для получения таких моделей используются методы , , 0, 5, 7, 9, 3, , 3, , , 1, 0, 3, V 0, 3, 0, 3. При этом для уменьшения размерности пространства и выделения информативных дескрипторов, как правило, используется отбор дескрипторов с помощью 7, 1, 9, 0 и РСА 7. Обычно следующим шагом после выделения кластера молекул и связанного с ним набора дескрипторов является предобработка данных. Целью этого этапа является подготовка данных к дальнейшему использованию. Отбор дескрипторов является важным, ключевым шагом при построении моделей 0, 1, 6. Иногда селекция дескрипторов не проводится. Обычно это связано с наличием априорного знания о факторах, влияющих на токсичность, и небольшого числа переменных , 9. В случае небольшого числа используемых дескрипторов возможен полный перебор их комбинаций , 2. Однако, гораздо чаще, приходится иметь дело с большим количеством дескрипторов. При этом с увеличением их числа очень быстро возрастает число возможных моделей как II , где общее число дескрипторов, I число дескрипторов используемых в модели. Полный перебор всех комбинаций переменных в этом случае проводится редко 7, 9, ему может предшествовать предварительный анализ корреляции переменных с токсичностью . Чтобы избежать экспоненциального взрыва, связанного с перебором всех возможных комбинаций переменных, применяется несколько методов. Их условно можно разбить на две группы. К первой группе относятся методы отбора дескрипторов выполняемые как отдельные процедуры, предшествующие созданию количественных моделей токсичности. Одними из самых простых подходов являются удаление независимых переменных, которые имеют постоянное значение в 0 случаев 8, более чем в случаев 2, или более чем в случаев , , 0, 1, или у которых относительное стандартное отклонение меньше 0. При этом, обычно, отбрасывается один из дескрипторов в паре, если коэффициент парной корреляции превышает некоторое пороговое значение, например, г0. Кроме того, для выбора дескрипторов используются генетический алгоритм , , , , , 2, 7, 1, 9, 4, 0, 1, 3, 4, 7, 9, 0, 1, 3, 5,5,3, 6, 4, 7, 1, 6, 3, анализ главных компонент , , , 7, 1 , 2, 3, 5, 4, 7, факторный анализ , 2, 4, 8, метод ближайшего соседа , 3, кроссвалидация 0, ША алгоритм 1. Ко второй группе относятся подходы, в которых отбор дескрипторов и построение количественных САЯ моделей происходит одновременно. Сюда можно отнести различные пошаговые методы, в которых на каждом шаге происходит включениеисключение переменной в модель на основе значения некоторого критерия. После получения ряда моделей на основе статистических величин выбирается лучшая из них. Подобного рода процедуры связаны с использованием таких методов как множественная линейная регрессия , , , , , , , , , , , , , , , , 3, 0, 3, 1, 2, 1, 4, 2, 6, 6, 7, 2, 5,0,1,4, 8,3, проекции на скрытые структуры 9, искусственные нейронные сети , , дискриминантный анализ , , , 6. Следует отметить также появление новых методов, например, программирование экспрессии генов вЕР 0, сочетающее в себе одновременный выбор переменных и расчет нелинейных моделей. В литературе имеются описания оригинальных методов, связанных с селекцией переменных. Рассчитанные нами частоты использования статистических методов исследования представлено на рис. Достаточно часто применяются такие подходы как и . Другие методы используются реже. В связи с полученными данными представляет интерес сравнение свойств методов , и табл. Как следует из данных этой таблицы, в одних случаях преимущество имеют одни методы, в других случаях другие методы.