Синтез и исследование производных 4-аминоглутаминовой кислоты

• Автор: Низова, Ирина Альбертовна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 1999
• Место защиты: Екатеринбург
• Количество страниц: 136 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. 4Аминопроизводные глутаминовой кислоты синтез, свойства, использование краткие литературные сведения

ГЛАВА 2. Синтез стереоизомеров производных 4аминоглутаминовой кислоты

2.1. Синтез стереоизомеров 4аминоглутаминовой кислоты

2.2. Синтез производных 4ариламнноглутаминовых кислот

2.2.1. Днметиловые эфиры .4Я4ариламиноЫфталоилглутаминовых кислот.

2.2.2. Синтез 4ариламино5оксопролинов

2.2.3. Исследование кинетики взаимодействия 4галогенпроизводных глутаминовой кислоты с замещенными анилинами

2.2.4. Рацемизация производных 4аминоглутамнновой кислоты

Экспериментальная часть к главе 2
ГЛАВА 3. Свойства 4аминоглутамнновой кислоты и ее производных
3.1. Кислотноосновные свойства и гидролитическая устойчивость
3.2. Комплексообразуюшие свойства.
3.2.1. Комплексообразование с ионами двухвалентной меди
3.2.2. Комплексообразование с ионами редкоземельных элементов и галлия.
Экспериментальная часть к главе 3.
ГЛАВА 4. Синтез амидов и пептидов .4фениламино5оксопролина
4.1. Введение Ызащитных групп
4.2. Получение активированных эфиров.
4.3. Получение амидов.
4.4. Онггез пептидов
Экспериментальная часть к главе 4.
ГЛАВА 5. Биологическая активность синтезированных соединений
5.. Взаимодействие с глутаминсинтстазой хлореллы.
5.2. Противоопухолевая активность комплексных соединений
5.3. Другие виды биологической активности.
ВЫВОДЫ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Особенно велико ее содержание в нервной ткани, где ГК является не только наиболее важным энергетическим метаболитом субстратом цикла Кребса, ответственного за тканевое дыхание, но и основным возбуждающим нейропередатчиком в центральной нервной системе ЦНС млекопитающих 5. Под действием глутаматдекарбокенлазы из ГК образуется нейромедиатор торможения уамнномасляная кислота ГАМК. С участием ГК и ее циклического лактама пироглутаминовой кислоты IIГК образуется ряд нейропептидов, ответственных за многие процессы, протекающие в ЦНС и обладающих широким спектром активности 7. Таким образом. ГК и ее производные участвуют в нейрональной регуляции практически всех физиологических функций организма и вовлечены в патогенез многих болезней ЦНС. В связи с возросшим в последние годы интересом к неприродным аминокислотам интенсивно развивалась химия С4модифицированных производных ГК и ПГК. Такие соединения применяются для изучения структуры активных центров нейрональных мембран и ферментов, поиска агонистов нейрорецепторов и ингибиторов ферментативных процессов 1,9,. Следует также отметить, что ПГК может служить источником получения 4замещенных пролинов и других циклических структур, которые используются в создании конформационно жестких пептидов и ингибиторов аигиотензиниревращающего энзима 3, 8, . Среди С4модифицированных ГК и ПГК в последнее время возрос интерес к 4аминозамещенным. Такие соединения являются фрагментами и продуктами разложения некоторых природных соединений. Так продуктами деградации антибиотиков аминогликозидаминоциклитольного типа стрептомицин, неомицин Б являются Ы,Кдибензоил2. Згидроксиглутаровая кислота , . Метиловый эфир бензнлоксикарбонилуформамидоглутамина является продуктом окисления метилового эфира Ыбензилоксикарбонилгистидина 4глетбутилиодилбензолом аналогом озона. Авторы предполагают, что подобные процессы происходят в листьях и бактериях. Среди продуктов метаболизма азота в листьях табака iii . После того, как в г. Ьглутамата на нейроны в ЦНС и установлено существование нескольких типов глутаматных рецепторов 5, внимание нейробиологов, психофармакологов и нейроэндокринологов привлекли структурно связанные с ГК
аминокислоты, имеющие дополнительные функциональные группы. Эти кислоты могли бы действовать как лиганды глутаматных рецепторов и. В работах 9, исследовалась связь структураактивность для МШАтипа глутаматных рецепторов. АминоОЬглугаминовая кислота 2 была отмечена авторами как наиболее эффективный новый агонист. Однако неизвестно, как агонистическая активность распределена между возможными стсреоизомсрами этого соединения, поскольку испытывалась их смесь. Соединение 2 было использовано также в исследованиях ферментов, работающих с участием ГК при изучении связывания с активным центром карбомоилфосфатсинтетазы 1 . В последнем случае К54аминоглутаминовая кислота 3,. ЫПтероил и ЫгомоптероилОГ,ЭГуаминоглутаминовые кислоты аналоги фолиевой и гомофолиевой кислот были испытаны в качестве кофакторов и ингибиторов тимидилатсинтетазы . С целью изменения спектра действия известных противоопухолевых препаратов соединение 2 было использование вместо ГК в синтезе производного мегагрексата , и дипептида сарколнзина . Инкорпорирование соединения 2 в пептиды и другие структуры позволяет получить комплсксообразователи, пригодные для использования в медицине , , и фотографии . Кроме того, соединение 2 является удобным исходным материалом в синтезе улактамных аналогов антибиотиков пенициллина и цефалоспорина , ,пиримндинов потенциальных ингибиторов днгидрооротазы одного из ключевых ферментов в биосинтезе ДНК , а также нсприродпых аминокислот, содержащих бенздиазепиновый фрагмент в качестве лигандов рецепторов . Картером с сотрудниками было проведено разделение на диастереомеры днметиловых эфиров Мдибензоилдиаминоглутаровой кислоты, но определение стереоконфигурации проведено не было. В исследованиях , отмечена самопроизвольная циклизация диэфиров соединения 2 в улактамы 7 и 8. Позднее для синтеза соединения 2 были предложены методы, основанные на использовании малонового эфира.