Циклизации 3-R-гидразино(амино)-производных 2-полифторбензоилакрилатов

• Автор: Носова, Эмилия Владимировна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2000
• Место защиты: Екатеринбург
• Количество страниц: 207 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
Введение

Глава 1. Пол циклические фторхинолоны краткий обзор

литературных данных

Глава 2. Циклизации 3бснзазол2илгидразино2полифтор

бензоилакрилатов

2.1. Синтез, строение и свойства производных 4оксо4Н бензазоло

233,41,2,4триазино56,1 ,ухинолин5карбоновой кислоты пентациклических фторхинолонов

2.2. 25Полифторфенил4этоксикарбонилниразол1илбензазолы

синтез и свойства

2.3. Бензимидазо1,2апиразоло1,5схиназолины новая

гетероциклическая система
Глава 3. Синтез и циклизации 3Ккарбонилтиокарбонил
гидразино2полифторбензоилакрилатов
3.1. 1,3,4Тиадиазино6,5,4,аннелированныс хинолины новый
тип интермедиатов в синтезе трициклических фторхинолонов
3.2. Другие продукты циклизаций 3тиокарбонилгидразино
производных 2полифюрбензоилакрилатов
3.3. Синтез и свойства производных 1,3,4оксадиазино6,5,4,ухинолина
3.4. Циклизация 3КСМНгидразино2полифторбензоилакрилатов
3.5. Квантовохимические расчеты для этиловых эфиров 1ЯСХамино
4оксо6,7,8трифтор1,4дигидрохинолин3карбоновых кислот
Глава 4. Циклизации некоторых 3амино2полифторбензоилакрилатов
4.1. Синтез и циклизации Зазолиламино2полифторбензоилакрилатов
4.2. Получение интермедиатов для синтеза некоторых
ааннелированных фторхинолонов
Глава 5. Биологическая активность синтезированных производных
хинолина, хиназолина и пиразола Прогнозирование спектра биологической активности Антибактериальная активность Туберкулостатическая активность Противоопухолевая активноегь Экспериментальная часть
5.2.
5.4.
Глава 6.
Список литературы


Для аннелирования пиразинового или оксазинового цикла по грани хинолонового остова проводят внутримолекулярную циклизацию хинолонов, содержащих остатки этилендиамина или этаноламина в положении 7 . Был получен ряд фуронафтиридинов , которые являются пространственно ограниченными за счет образования тетрагидрофуранового кольца между положениями С6 и С7 хинолоновой структуры. Наибольшую активность i viv показали производные , циклопропил . Фуронафтиридин используют для получения бактерицидных материалов . Н о
Схема
О

1. Аннелирование

Оксазоло5,4хинолоны и оксазоло4,5хинолоны были получены из из диэтил3Т156бензоксазолиламинометиленмалонатов схема наряду с аннелированными хинолонами и . ЕЮОС



8Азетидино61,8нафтиридин4он3карбоновая кислота активна в отношении . I при пероральных дозах 20 мгкг у мышей . Аннелированные производные получают циклизацией фторхинолонов, содержащих в составе заместителя при С7 гидроксильную или карбоксильную группу , либо из 8аминохинолинов достраиванием пиридонового кольца , . Были получены фурохинолоны , в которых конформационная жесткость достигнута образованием тетрагидрофуранового кольца между положениями С7 и С8 хинолоновой структуры . Этиловый эфир 1этил6фтор1,4,7,Ютетрагидро4,Юдиоксо1,7фенантролин3,9дикарбоновой кислоты был синтезирован двукратным достраиванием пиридонового цикла на 2ацетиламино4амино1фторбснзоле. Минимальная подавляющая концентрация соединения к i i АТСС 3I составила мгмл . Формальные схемы построения ,уаннелированных фторхинолонов включают два подхода циклизацию соответствующих Изамещенных 8фторхинолонов Д либо исходя из бензазинов путем достраивания пиридонового кольца Е. Офлоксацин является наиболее известным представителем трициклических iаннелированных фторхинолонов. В последние годы усилия многих исследователей направлены на создание аналогов офлоксацина. Синтез азааналогов можно рассматривать как одно из важнейших направлений этого поиска. На схеме показаны модификации марбофлоксацина . СН2СОЖСОСЖ О О
МарбофлоксацинЫоксид и ииридо3,2,1,у1,34бензоксадиазины используются для лечения бактериальных инфекций. Производное бензоксадиазина показало активность в отношении . СВ 1 МПК 0,5 ммольмл . Был предложен метод синтеза офлоксацина достраиванием пиридонового цикла без выделения синтона типа Е схема . Этот способ включает амидирование бензоксазина муравьиной кислотой и циклизацию полученного формамида с СЮОСНгСООЕ с образованием три циклического эфира , из которого получают офлоксацин . Соединение , фторэтокси проявляет антибактериальную активность, а производное , ОН обладает умеренной цитотоксичностью . Для получения 89,дифтор2,3дигидро3метил7оксо7Нпиридо1,2,3е1,4бензоксазин6карбоновой кислоты все чаще используют енаминоны , способные к замещению группы ЫКЯ2 на остаток 82аминопропанола. После циклизации гидроксипропиленамина и гидролиза сложноэфирной группы образуется соединение схема . Соединение , Н обладает более высокой активностью, чем левофлоксацин, в отношении грамположительных и грамотрицатсльных микроорганизмов, включая i, но обладает высокой токсичностью и неблагоприятным фармакокинетическим профилем. Производные , СНз или . СВДг, СНзг более активны к грамположительным микроорганизмам, имеют меньшую токсичность и более благоприятный фармакокинетический профиль за счет повышения липофильности пирролидинового фрагмента . В методе получения соединения ключевого полупродукта для синтеза производных ииридо3,2,1. Хлорметильное производное 6, полученное из 1МгидроксиметилЫметиламино4хииолона а, алкилируют дитретбутилмалонатом. Было показано, что вначале образуется неустойчивый пиразоло1,5ахинолин , который далее подвергается раскрытию цикла и циклизации в пиридо3,2,1уциннолин . ОН 6 У I
Н3С 22
Следует отметить, что ряд i. Производное пиридо3,2,1уциннолина проявляет высокую активность к . I 2 МПК 0, мгмл . Соединение активно в отношении . МПК 0, мгмл, . МПК 0,1 мгмл и i МПК 0, мгмл . Производное проявляет активность в отношении вируса IV .