Транс-гидроксилированные пиперидины - новые анти-ВИЧ средства

• Автор: Чумаков, Тарас Иванович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2000
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 204 с. : ил.

Содержание
Введение

I. Эпокси и гидроксипроизводные пиперидина. Синтез и

стереохимия литературный обзор

1.1. Эпоксидирование тетрагидролиридинов

1.2. Методы получения пиперидиновых эпоксидов, не включающие тетрагидропиридины в качестве непосредственных предшественников

1.3. Гидроксилирование тетра и дигидропиридинов

1.4. Синтез и стереохимия биологических хиральных полигидроксипиперидитюв

II. Обсуждение результатов

П.1. Синтез исходных соединений.

П.2. Трансгидроксилированные пиперидины

П.З. АнтиВИЧ активность синтезированных
гидроксилированных пиперидинов
III. Экспериментальная часть
Список литературы


Эпоксидирование крайне медленное, требующее кипячения в течение суток для полного прохождения реакции вновь сказывается упоминавшийся выше эффект дезактивации двойной связи в реакции электрофильного окисления за счт присутствия акцептора азота. Увеличение стреоселективности достигнуто при эпоксидировании субстрата 6, в котором гидроксильная группа защищена чрезвычайно объмной третбутидифенилсилильной группой. Увеличение стерического объма хирального заместителя приводит к ожидаемому эффекту при эпоксидировании получен единственный диастереомер 6 с выходом . Природа и геометрия переходного состояния, приводящего к такому результату, в работе не предлагается и не обсуждается. В целом интересная работа оставляет несколько вопросов, в частности, на каком основании предполагается образование не выделенных продуктов а и а, и почему результаты, полученные авторами 1, вступают в противоречие с результатами , где постулируется количественное образование Ыоксидов при окислении солей третичных аминов и протонных кислот. В целом можно заключить, что несмотря на досту пность исходных ниперидеинов и широкий охват субстратов в ряде работ, общее количество сведений по эпоксидированию пиперидеиновых производных довольно незначительно, и тема требует дальнейшей разработки. I. 2. Кроме реакций эпоксидирования ниперидеинов, остальные работы, где в качестве конечного продукта фигурируют эпоксиды пиперидеинов, в большинстве случаев описывают те или иные разновидности реакции элиминирования. Но количество этих работ также достаточно мало. Вг9 МаВг, Н. О
X
о
НВг

приводящее к эпоксиду с выходом . В отмечается, что щелочной гидролиз сложноэфирной группы с одновременным элиминированием НВг в гранс2бром1,2,3,4тетрагидроакридине а приводит к энантиомерно чистому 1 Я,1,2эпокси1,2дигидроакридину ау в то время как из второго энантиомера 6 образуется энантиомерно чистый второй энантиомер ,2К. Я1Н, В22метокси2фенил21рифторметилацетил 6. Н, В12метокси2фенил2трифторметилацетил Механизм реакции не рассматривается. Своеобразным примером окислительного элиминирования служит реакция, описанная в . Окислительное элиминирование фенилселениловой группировки в соединении и окисление образующегося промежуточного продукта метахлорнадбензойной кислотой приводит к эпоксиду , в виде единственного стереоизомера. Предполагается, что получающийся после элиминирования РЬБе промежуточный продукт представляет из себя пиперидеин , что подтверждено встречным синтезом окислением соединения озоном. Однако экспериментальные данные и предполагаемый механизм элиминированияокисления в работе не обсуждаются. Цисгидроксилирование с использованием таких окисляющих агентов, как соли марганцевой кислоты, например или ОзО и его производные, например . Применение названных методов к непредельным азотсодержащим гетероциклам встречает ту же трудность, что и применение к ним классических методов эпоксидирования необходимость предотвращения окисления атома азота. Как обычно, проблемы снимаются при использовании в качестве субстратов амидных производных тетрагидропиридинов. Рассмотрим вначале цисгидроксилирование амидных пиперидиновых производных. Простейшим примером может служить окисление 1бензил и 1 ацетил1,2,5,6тетрагидропиридинов . Реакция протекает в водной среде с каталитическими количествами Оз с применением соокислигеля хлората натрия и приводит к соответствующим диолам . ОбО. ЯРИ
6. Постулируется образование циспродукта, но строгих доказательств не приводится. Окисление сульфамидного производного 1тозил1,2,3,6тетрагидропиридина , в аналогичных условиях 0
ТэС
ОзОф МаСЮэ Н0, С
I
с выходом приводит к образованию цисдиола . Данные но стереохимии не приведены. Цисстроение диода установлено анализом данных ПМР на основании величин вицинальных КССВ. Установив аксиальную ориентацию протона в положении 4, и, соответственно экваториальную ориентацию 4ОН, и учитывая, что при гидроксилировании с помощью тетраоксида осмия, как правило, образуются цисгликоли, авторы предполагают, что в диоле группа ОН при атоме С5 аксиальна, а метальная экваториальна. Строение диола в работе не обсуждается. Гидроксилирование тетраоксидом осмия более сложных диеновых систем изучено в работах Т. Тшамбера с сотрудниками 2, 3.