Новые подходы в модифицировании простаноидов

• Автор: Ахметвалеев, Ринат Рауфович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2000
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 345 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. ОКИСЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ

ПОЛИНЕНАСЫ1ЦЕННЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

1.1. История и номенклатура простаноидов.

1.2. Биосинтез полиненасыщенных жирных кислот

1.3. Роль свободнорадикальных реакций в живых организмах

1.3.1. Неферментативные реакции окисления ПНЖК.

1.3.1.1. Аутоокисление ПНЖК.

1.3.1.2. Синглетное окисление ПНЖК

1.3.2. Ферментативное окисление арахндоновой кислоты.

1.3.3. Биосинтез морских простаноидов
1.4. Химические синтезы изопростанов.
1.5. Метаболизм простагландннов
1.6. Физиологическая роль и биологическая активность простаноидов Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. ii постулированные 9 простаноиды как оригинальные модификаты
2.1.1. Синтез рацемического и оптически активного 2декарбокси2этил,диноркарбоксипростагландина 2.
2.1.2. Синтез 2декарбокси2мегилноркарбоксипростагландина
2.1.3. Синтез 2декарбокси2этил,диноркарбоксипростагландина Е
2.2. Синтез карбациклина и сто аналогов на основе аддуктов циклопентадиенов с дихлоркегеном.
2.2.1 Синтез карбациклина
2.2.2. Синтез ,ангидро синродиметилциклопропил
карбациклина
2.2.3 Ацетоксифульвсновый подход к карбациклинам
2.2.3.1 Синтез ,ангидрокарбациклинов.
2.2.3.2 Синтез дезокснамстилкарбацнклина
2.2.3.3 Синтез ,эпоксикарбациклинов.
2.3. Гексахлорциклопснтаднен в синтезе простаноидов и их аналогов.
2.3.1. Реакции ди и трихлорциклпентенонов с , О, и нуклсофилами
2.3.2. Реакции Салкилирования три и дихлорциклопентеноиов
2.3.3. Реакции ди и трихлоркетонов, их производных с реагентами Реформатского.
2.3.4. Реакции ди и трихлорциклопентенонов, их производных с восстановителями
2.3.5. Использование ди и трихлоркетонов, их производных в
направленном синтезе.
2.3.5.1 Циклопентеноновыс еннтоны для и 9
2.3.5.2. Синтез аналогов морских простаноидов
2.3.5.3. Синтез ,дигидрохлорхлорвулона И
2.3.5.4. Синтез хлорхлорвулона II.
2.4. Биологическая активность синтезированных аналогов .
2.4.1. Биологическая активность 9 .
2.4.2. Биологическая активность синтезированных аналогов карбациклина
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
3.1. К разделу 2.1. ii постулированные 9 простаноиды как оригинальные модификаты .
3.1.1. К разделу 2.1.1. Синтез рацемического и оптически активного
2декарбокси2зтил,диноркарбоксипростагландина й.
3.1.2. К разделу 2.1.2. Синтез 2декарбокси2метилноркарбоксипростагланднна .
3.1.3. К разделу 2.1.3. Синтез 2дскарбокси2этил,диноркарбоксипростагландина Е
3.2. К разделу 2.2.Синтез карбациклииа и его аналогов на основе аддуктов циклопентадиенов с дихлоркетеном
3.2.1. К разделу 2.2.1 .Синтез карбациклииа.
3.2.2. К разделу 2.2.2. Синтез ,ангндроспиродиметилцнклопропиланало1Т1 карбациклииа
3.2.3. К разделу 2.2.3. Ацетокснфульвсновый подход к
карбацикл инам.
3.2.3.1. К разделу 2.2.3.1. Синтез ,аигидро карбациклинов
3.2.3.2. К разделу 2.2.3.2. Синтез дезоксиаметилкарбациклина
3.2.3.3. К разделу 3.2.3.3. Синтез ,эпоксикарбациклинов.
3.3. К разделу 2.3. Гексахлорциклопентадиен в синтезе простаноидов
и их аналогов.
3.3.1. К разделу 2.3.1. Реакции производных ди и трихлорцикло
пентенонов с , О, и нукпсофилами
3.3.2. К разделу 2.3.2. Реакции Салкилирования ди и трихлорциклопснтснонов
3.3.3. К разделу 2.3.3. Реакции ди и трихлоркетонов, их производных
с реагентами Реформатского
3.3.4. К разделу 2.3.4. Реакции ди, трихлорциклопснтснонов и их производных с восстановителями
3.3.5. К разделу 2.3.5. Использование ди, трихлоркетонов и их производных в направленном синтезе
3.3.5.1. К разделу 2.3.5.1. Циклопснтеноновые синтоны для
РвЕ и 9ЬО РвО,.
3.3.5.2. К разделу 2.3.5.2. Синтез аналогов морских простаноидов.
3.3.5.3. К разделу 2.3.5.3. Синтез ,дигидрохлорхлорвулона II
3.3.5.4. К разделу 2.З.5.4. Синтез хлорхлорвулона II.
ВЫВОДЫ.
ЛИТЕРАТУРА


Естественно, присутствующие в плазме ферменты способны восстанавливать эндопероксиды до подобных соединений, хотя плазма не катализирует восстановление 2 и 2 до 2. Эти данные не противоречат сообщениям Нугрстена о том, что глутатион и гематин катализируют восстановление 2 до 2 . Марнетт и сотр. Терао и сотр. Гидропероксидвосстанавливающей активностью в человеческой плазме обладает фермент глутатионпероксидаза , но образование 2i соединений, названых изопростанамн, наблюдан и в отсутствии данного фермента. На схемах и представлен механизм образования из АА 2соединеннй . Причем каждый из них представляет собой смесь восьми рацемических диастереомеров. Этерифицированная в фосфолипидах арахидоновая кислота окисляется даже легче чем неэтерифицированная , вследствии того, что связанные жирные кислоты недиспергированы, а концентрированы в липопротеиновом комплексе. АЛ
СО. Vi
Тип I
но
Тип III
Аналогичный процесс аутоокисления АА i viv описан в работе . Для исключения возможности образования 2 подобных соединений использовали ингибиторы циклооксигеназы. При этом содержание соединений в плазме составляли . Как видно, результаты опытов неоднозначны, поэтому авторы исследовали реакцию свободнорадикального окисления липидов на лабораторных животных. Vvv лЛлЛЛ,н VV ь ААлЛ V . Ним v . Мллл н Мал X
Так, при введении крысам ССЬ, являющегося источником свободных радикалов СС1з происходило заметное увеличение уровня соединений. Интересно, что уровни этих нециклооксигеназных метаболитов ЛЛ в нормальной плазме и моче на порядка выше циклооксигеназных . Очевидно, что нсциклооксигеназиый путь окисления АА не является минорным. Особый интерес представляют данные о стереохнмическом составе продуктов окисления. Стереоспецифичность образования метаболитов АА является одним из доказательств их ферментативного происхождения, поскольку неферментативпое автоокисление приводит к рацематам Тем не менее, возможность образования оптически активных соединений в случае и неферметагивного окисления АА нельзя исключить изза наличия хирального центра в фосфоглннерндах фосфолипиды имеют асснметричный центр при втором углеродном атоме. Позднее были проведены эксперименты по определению уровней изоиростанов серий , . Оказалось, что промежуточные бициклическис эндоисроксиды перегруппировываются в простаноиды заметно быстрее в сравнении с их превращением в . По аналогии с 2нодобными соединениями схема 1 Г для 3 возможно образование восьми рацемических диастереомеров. Также показано, что нзопростаны не являются продуктами окисления iсоединений. Спектр биологической активности изопростанов схож с таковыми для 8эпи РС2а , , 8эпи РСЕ2 ПохРС VI и 1РСР2а , получены возможные мочевые метаболиты типа , . Как известно, 8эпи РОР2а является мощным почечным вазоконстриктором, несколько менее активен в этом тесте 8эпи РСЕ2. ЛуЛЛЛ ноМАЛСОН
8. Рокач с учетом данных работ по трансформированию НРЕТЕ свободнорадикальным процессом в метиловый эфир гзоРСНа в качестве основного продукта схема 9 предложил альтернативный механизм окисления АА. Как можно заметить, по этому механизму гидроперокснраднкал приводит к изопростанам группы IV, а 5гидропероксид изопростанам группы I. При сопоставлении эндонсроксидного механизма схема , с диоксетановым схема заметны отличия гндропсроксирадикалы в позициях 8 и , приводят к простанондам групп II и III по первому механизму и обратный другому. Гидроперокси и гндропсроксирадикалы не могут приводить к изопростанам по этому механизму. ААЛСОгН
I
В поиске новых изопростаноидов Р. Соломоном постулирована аналогичная вышерассмотренная схема радикальной неэнзиматической трансформации арахидоната в 1ао1ХЮ и 1оЬСЕ. Для идентификации новых i i viv и в качестве стандарта им получен i и его лактон . Отим же автором удачно, на наш взгляд, предложена номенклатура к изо цифра в квадратных скобках простаноида указывает на количество атомов углерода в ацепи. Синглетный кислород взаимодействует с алкенами по согласованному механизму с миграцией двойной связи и без образования радикалов.