Синтез углеводных антигенов HNK-1 и неогликоконъюгатов на их основе

• Автор: Корнилов, Андрей Владимирович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2001
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 141 с. : ил

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Получение региосслективно защищенных производных глкжуроновой кислоты

1.2 Получение глюкуронилдоноров

1.3 Синтезы глкжуронилсодержащих олигосахаридных

цепей гликозаминогликанов

1.3.1 Общая характеристика строения гликозаминогликанов

1.3.2 Синтезы олигосахаридных фрагментов, соединяющих гликозаминогликаны с белковой цепыо

1.3.3 Синтезы группы Т.Огавы

1.3.4 Синтезы олигосахаридов повторяющегося звена хондроитинсульфата

1.3.5 Реакции глюкуронилирования в синтезах олигосахаридных фрагментов гепарина и гепарансульфата
1.3.6 Синтезы олигосахаридных фрагментов гиалуроновой кислоты
1.4 Синтезы олигосахаридных цепей антигенов НМК1
1.5 Сравнительная характеристика глюкуронилдоноров
1.5.1 Общие аспекты глюкуронилирования
1.5.2 Влияние структурных фрагментов глкжуронилдоноров
на эффективность гликозилирования
1.5.3 Влияние защитных групп в производных галактозы
на эффективность их ЗОрглюкуронилирования
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1 Введение
2.2 Ретросиитетический анализ структуры пентасахарида сульфоЗС1сА 3Оа1р 1 4С1с1ЧАср1 3Са1р 1 4ср0СН22М 5
2.3 Синтез олигосахаридов 5
2.3.1 Синтез гликозилакцепторов и на основе трисахарида
ОкАсф 13Са1р 1 4С1ср
2.3.2 Синтезы производных дисахарида С1сАр13Са1р
2.3.2.1 Результаты глюкуронилирования диодов галактозидов
2.3.2.2 Препаративный синтез дисахарида сАр13Оа1р
и гликозилдонора на его основе
2.3.2.3 Функционализация аллильного агликона в дисахариде
2.3.2.4 Получение моногидроксилышх производных
дисахарида С1сАр13Оа1р
2.3.2.5 Получение дисахаридов 9
2.3.3 Синтез производных пентасахарида
сАр130а1р14сЫАср13Са1р14С1ср
2.3.3.1 Сборка пснтасахаридной цепи
2.3.3.2 Введение азидогруппы в аллильный агликон
в пентасахариде 0
2.3.3.3 Получение моногидроксильных производных пентасахарида С1сАр 1 3Са1Р 1 4I 1 3Са1р I 4в1ср
2.3.3.4 Получение пентасахаридов 57
2.4 Получение неогликоконъюгатов целевых олигосахаридов
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ПРИЛОЖЕНИЕ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Свободную карбоксильную функцию далее метилировали действием диазометана с образованием целевого производного 6 с общим выходом . Схема 2. Реагенты и условия а Ру, СЮ3, ОМИ, СН2С2 б ВиОН, АС2О в ТЯА водн. В присутствии электрофильных активирующих агентов, таких как уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид, оксалилхлорид или ИСС в присутствии доноров протонов, М мягко окисляет первичные гидроксильные группы в альдегидные. Как показано на схеме 3, система ОМоксалилхлорид реакция Сверна 6, была успешно применена для окисления 6гидроксипроизводных 7 и 7. Образующиеся альдегиды 8 и доокисляли 2 в смеси Ви0НН2метил2бутен 321 в присутствии дигидрофосфата натрия 8. После этерификации образующихся кислот метилуронаты 9 и были получены с общим выходом . АсОХЛ . МВО МВ2ОЛЛ. МВЮ МВгО
Схема 3. Система ОМБО ПСС реакция ПфитцнераМоффата в присутствии ТКА была использована 9 для получения бензилированного тиогликозида уроновой кислоты схема 4. Окисление первичной гидроксильной группы протекало избирательно, не затрагивая тиометильную группу. Полученный альдегид без выделения был подвергнут доокислснию дихроматом пиридиния в метаноле и последующей этерификации с образованием тиогликозида с общим выходом . ВпоДД,, 8Ме ВпОДгД. ОВп ОВп 0Вп
Схема 4. Как правило, в олигосахаридном синтезе производные глюкуроновой кислоты используются в виде метиловых эфиров, которые часто получают действием диазометана на кислоту. В некоторых случаях вводились другие зашиты для карбоксильной группы. Например, 2триметилсилилэтиловый эфир глюкуроновой кислоты схема 5 был получен окислением бензилглюкозида с последующисм превращением образующейся кислоты сначала в хлорангидрид , а затем в целевой сложный эфир с суммарным общим выходом . Попытка прямой этерификации глюкуроновой кислоты в присутствии ОСС и ОМАР была неуспешной. Схема 5. Реагенты и условия а СЮ3, 2, ацетон водн. Более удобная методика этерификации, предложенная в работе , включала омыление метилового эфира i в водном и превращение образующейся литиевой соли через промежуточно генерируемый i i триметилсилиловый эфир в 2триметилсилилэтиловый эфир с выходом . МВ 4 а. Схема 6. Как уже отмечалось ранее, при защите глюкопирануронозидов встает проблема дифференциации грех экваториальных гидроксильных групп при С2 С4. Практически единственный метод моноацилирования триольной группировки основан па ацилировании станниленовых интермедиатов, селективно активирующих гидроксифуииу при С2 в остатке уроновой кислоты см. В 2,3диолах гидроксигруппа при С2 обладает большей реакционной способностью изза более высокой кислотности, что позволяет проводить региоселективное 2Оацилированис. Например, как показано на схеме 7, обработка диола одним эквивалентом уксусного ангидрида приводит к смеси моноацетатов и в соотношении 3. Реакцию проводили до появления следов диацетилированного продукта, выделяли неирореагировавший диол , и повторяли ацетилирование. Суммарный выход моноацетатов и составил . Схема 7. Одним из основных методов региоспецифического введения ацильных защит в полиольные системы олигосахаридов является ацилирование предварительно генерируемых диалкилстанниленовых ацеталей . Суть метода заключается в образовании станниленовых интермедиатов при обработке производных, содержащих вицдиольную группировку, дибутилоловооксидом ВипО при кипячении в метаноле или в бензоле толуоле с азеотропной отгонкой воды. На схеме 8 показаны два возможных ацеталя и , образующихся из производных глкжуронатов общей формулы указанных выше условиях реакции. Схема 8. В отсутствие добавленных нуклеофилов и в неполярных растворителях полученные интермедиаты существуют не в виде мономеров, показанных на схеме 8, а в виде смеси димеров или гримеров, в которых кислородные атомы, связанные с оловом, в зависимости от окружения и степени координированности с металлом в разной степени активируются к действию электрофилов. За счет этого может быть достигнута высокая региоселективность в алкилировании и ацилировании полигидроксильных соединений. Так, например, ацилирование 2. Обензоата с выходом наряду с 5 2,3диОбензоата схема 9.