Синтез, свойства и биологическая активность N-азолидов ароматических и алифатических сульфокилот

• Автор: Потапова, Ирина Анатольевна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2001
• Место защиты: Самара
• Количество страниц: 167 с. : ил

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение.

1. Обзор литературы. Синтез, свойства и биологическая активность

сульфаниламидных и сульфамидных препаратов.

1.1 .Сульфаниламидные препараты. Получение и их фармакология

1.1.1. Методы количественного определения сульфаниламидных .

препаратов

1.1.2. Получение сульфаниламидных препаратов

1.1.3. Фармакология сульфаниламидных препаратов.

1.1.4. Отрицательные явления, наблюдаемые при применении сульфаниламидных препаратов.

1.2. Сульфамидные препараты, получение и их фармакология

1.2.1. Фармакология сульфамидных препаратов.
1.3. Изучение связи структураактивность в ряду сульфамидных препаратов
1.3.1. Протнвомикробная активность исследуемых соединений.
1.4. Получение, свойства и биологическая активность азолидов сульфокислот
1.4.1. Получение имидазолидов и бензотриазолидов ароматических сульфокислот
1.4.2. Гидролиз имидазолидов ароматических сульфокислот.
1.4.2.1. Нейтральный гидролиз.
1.4.2.2. Кислотный гидролиз.
1.4.2.3. Щелочной гидролиз
1.4.3. Дмннолиз имидазолидов сульфокислот.
1.4.4. Алкоголиз имидазолидов сульфокислот
1.4.5. Этерификация с помощью имидазолидов сульфокислот.
1.4.6. Арнлсул ьфон ил ими дазол иды и арилсульфонил триазолиды
в синтезе олигонуклеотидов
1.4.7. Исследование биолотческой активности некоторых арил
азолидов сульфокислот
2. Обсуждение результатов
2.1. Получение азолидов сульфокислот
2.2. Сиектрофотометрическое исследование кинетики гидролиза.
азолидов бензол сульфокислоты .
2.2.1. Г идролиз имидазолида бензолсульфокислоты
2.2.2 . Гидролиз 1,2,4триазолида бензолсульфокислоты
2.2.3. Гндролиз бензимидазолида бензолсульфокислоты
2.2.4. Гидролиз 1бензотриазолида бензолсульфокислоты
2.3. Сравнение реакционной способности азолидов
бензолсульфокислоты
2.4. Получение азолидов 2 нафталинсульфокислоты
2.5. Получение азолидов метансульфокислоты, бензолсульфокисло
ты и лтолуолсульфокислоты
2.5.1 1Голучение бензимидазолида метансульфокислоты
метод
2.5.2 Синтез бензимидазолида метансульфокислоты метод
2.6. Получение азолидов 4нитробензолсульфокислоты
2.6.1. Получение имилазола 4нитробензосульфокислоты.
2.6.2. Получение бензимидазолида 4нитробензолсульфокислоты.
2.7. Получение модифицированных гетероциклических оснований нуклеиновых кислот, содержащих фрагменты урацила и 6хлорпурина и остатков ароматических и алифатических сульфокислот
2.7.1. Получение 1 бензолсульфо урацила.
2.7.2. Получение 9бензолсульфо6хлорпур1шаIII
2.8. Арнлсульфоазолнды в синтезе олигонуклеотидов.
2.8.1. Синтез 3 метансульфониламидо дидезокситимидина
2.8.2. Синтез 5 метансульфониламндо5 дезокснаденозина.
2.8.3. Синтез 3 мстансульфониламндо2,3 дезокснаденозина
2.9 Биологические исследования полученных соединении
2.9.1. Антибактериальная активность азолидов 2нафталин
сульфокислот
3. Экспериментальная часть.
3.1. Приборы и материалы.
3.2. Методики эксперимента.
3.2.1. Общая методика получения хлорал гидридов сульфокислот.
3.2.2. Общая методика синтеза триметнлсилнлазолов.
3.2.3. Синтез азолидов 4нитробензолсульфокислоты
3.2.4. Синтез азолидов бензолсульфокислоты по направлению н2
3.2.5. Общая методика получения бензолсульфо, нитробензол
сульфо. 1 Рнафталинсульфо, 1 метилсульфо урацила
3.2.6. Методика получения 6хлорпурина.
3.2.7. Общая методика получения 9бензолсульфо, ннтробснзол
сульфо, 9Рнафталинсульфо, 9метилсульфо6хлорпурина
3.2.8. Синтез азолидов 2нафталинсульфокнслоты.
3.2.9. Различные методы синтеза бензимидазола птолуолсульфо кислоты и метансульфокислоты
3.2. Различные методы синтеза бензозриазола лтолуолсульфокислоты и метансульфокислоты
3.2 Метод синтеза 2метилбензимидазола метансульфокислоты
Синтез Мтриметилсилил2метилбензимидазола.
3.2 Методика спектроскопических измерений измерений
3.2 Методика кинетических измерений.
3.2 Синтез 3 метансульфониламидо2,3 дидезокситимидина. 5 метансульфониламидо5 дезокснаденозина и
3 мезансульфониламидо3 дезоксиденозина.
3.2. Экспериментальная биологическая часть.
Выводы.
Список литературы


Поиск оптимальных условий синтеза данных соединений, изучение кинетики гидролиза азолидов сульфокислот с целью выявления различных факторов, определяющих их гидролитическую устойчивость при различных и температурах, отбор значимых для практического использования синтезированных азолидов сульфокислот по цнтотокснческому и мутагенному действию и изучению их иммунокоррегирующих и ангиопротсктнвных свойств. Научная новизна работы разработаны методы синтеза азолидов ароматических и алифатических сульфокислот. Впервые изучена кинетика гидролиза азолидов сульфокислот в области 2 и температурном интервале С. На основании полученных результатов рассчитаны константы кислотного и щелочного гидролиза Ьазолидов сульфокислот. Найдена корреляция между структурой азолидов сульфокислот и их устойчивостью. Предложены возможные механизмы реакции. Впервые осуществлен синтез сульфамидных производных урацила, 6хлорпурина, а также соответствующих нуклеотидов Зметансульфониламидо2,3дидезокситнмндина, Зметансульфониламидобдезоксиаденозина и 3метансульфониламидо2,3дидезоксиаденозина, которые могут быть использованы в качестве терминирующих субстратов ДНКполимераз. Впервые показано, что азолиды ароматических и алифатических сульфокислот обладают нммунокоррегирующен, цнтопротективной и антибактериальной активностью. Здидезокснтимидина, 5метансульфониламндо5дезоксиаденозина и 3метансульфоииламидодидезоксиаденозина. На основании исследования кинетики реакций пиролиза Казолидов сульфокислот получены данные о пиролитической устойчивости этих соединений, определена область максимальной устойчивости Гчазолидов сульфокислот. Выявлено иммуномодулирующее действие Иазолидов ароматических сульфокислот с использованием энзиматического теста с моноцитами периферической крови. Апробация работы и публикации. Основные результаты работы представлены на 4х Всероссийских конференциях. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в центральной печати. Работа выполнена на кафедре органической химии Самарского государственною университета. Сульфаниламидные препараты обладают широким спектром антимикробного действия. Они избирательно поражают те микроорганизмы, размножение которых зависит от усвоения паминобензойной кислоты. Этот вид метаболизма тканям человека несвойствен, поэтому сульфаниламидные препараты не оказывают прямот токсического действия на клетки человека и их отрицательное влияние на организм выражено в меньшей мере, чем антибиотиков большинству которых присуще прямое угнетающее действие на клетки, ткани и органы человека 3. Сульфаниламидные препараты. Получение и их фарма ко. ОгИНз схема ,5. Ложная фолиевая кислота Схема 1. Структуры истинной и ложной фолиевой кислоты. Исследования в году немецкого ученого Г. Домагка о том, что молекулы стрептоцида убивают бактерии и способны излечивать тяжелые инфекционные заболевания, такие, как менингит, пневмония, скарлатина, явились мощным стимулом для развития работ по созданию сульфамидных препаратов 4. Протнвобактериальная активность сульфаниламидных препаратов обусловлена сульфаниламидным фрагментом. Было показано, что сульфаниламид убивает бактерии, включаясь в синтез фолиевой кислоты, которая является необходимым компонентом для поддержания жизнедеятельности бактерии 6. В этом и заключается противобактсриальная активность сульфаниламида и других сульфаниламидных препаратов 7. В настоящее время синтезировано более 0 сульфаниламидных препаратов различной структуры. Однако только около производных нашли практическое применение в медицине. Так, замещая в молекуле стрептоцида атом водорода амидной группы на другие функциональные группы, ученые создали различные препараты с общей формулой НгЫСвНЦЗОгЫНг, обладающие антимикробной активностью. Препараты, у которых замещены одновременно два водорода, один из которых в сульфаниламидной группе Я, а другой в аминогруппе анилина Я1. Некоторые представители данных групп приведены в таблице 1. Эгазол 2ламинобснзол сульфамидо5тшл 1,3. В зависимости от положения заместителей в сульфаниламидных препаратах, сульфаниламиды обладают широким спектром химических свойств, что позволяет определять их принадлежность к той или иной группе соединений 9. Большинство сульфаниламидных препаратов обладают амфотсрными свойствами.